*Comentado por Dra. Samara Aquino
O câncer de endométrio é o 7º mais comuns entre mulheres no Brasil, são estimados 7.840 novos casos para o triênio 2023 a 2025. Quimioterapia com carboplatina e paclitaxel é o tratamento padrão para pacientes com doença avançada ou recorrente, apresentando mediana de sobrevida global de menos de 3 anos. Instabilidade de microssatélite (MSI-H), deficiência no mismatch repair (dMMR) está presente em 25 a 30% desses tumores, fazendo-os suscetíveis a tratamento com anti-PD1 e anti-PD-L1. Apresentado na ESMO Virtual Plenary desta semana, o estudo RUBY avaliou a eficácia e segurança da combinação de dostarlimabe e quimioterapia nestas pacientes.
O RUBY é um estudo fase III, randomizado, duplo cego que incluiu pacientes com câncer de endométrio EC III/IV que não eram candidatas a tratamento curativo; foram incluídos pacientes com histologia carcinossarcoma, células claras, seroso e misto, com doença avançada ou na sua primeira recorrência, que não tivessem recebido tratamento sistêmico previamente ou receberam no cenário neoadjuvante / adjuvante há pelo menos 6 meses do término do tratamento. Os pacientes foram randomizados de 1:1 para tratamento com dostarlimabe, 500mg, ou placebo em combinação com carboplatina AUC 5 e paclitaxel, 175mg/², a cada 3 semanas por 6 ciclos, seguido por dostarlimabe, 1000mg, ou placebo a cada 6 semanas por 3 anos ou até progressão de doença ou toxidade limitante.
Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP), de acordo com o investigador, que foi hierarquicamente testado primeiro na população dMMR-MSI-H e então na população geral do estudo, além de sobrevida global (SG) avaliada na população geral. Os desfechos secundários incluíram SLP definida por revisão central independente, resposta objetiva, controle de doença, duração de resposta, tempo para segunda progressão, qualidade de vida e segurança.
Foram randomizadas 494 pacientes, 245 para o braço experimental e 249 para o braço controle. Destas 118 pacientes tinham tumores com dMMR–MSI-H. Quanto a população geral: 18,6% tinham estádio primário III, 33,6% tinham estádio primário IV e 47,8% doença recorrente. No total 54,7%, 20,6% e 8,9% das pacientes tinham, respectivamente, carcinoma endometrióide, carcinoma seroso e carcinossarcoma. Muitas pacientes não haviam recebido radiação pélvica previamente (82,6%).
Em relação aos resultados, nos pacientes com dMMR–MSI-H houve ganho importante em SLP mediana em 24 meses não foi alcançada no braço dostarlimabe e 7,7 meses no grupo placebo (HR 0.28; IC 95%, 0.16 a 0.50; P<0.001). Na população geral, a mediana de SLP foi de 11,8 meses no braço intervenção e 7,9 meses no braço controle (HR 0.64; IC 95%, 0.51 a 0.80; P<0.001). Entre os pacientes com tumores pMMR–MSS houve ganho bastante discreto em SLP no tratamento com dostarlimabe, com mediana de SLP de 9,9 versus 7,9 meses (HR 0.76; IC 95% 0.59 a 0.98, NA).
Quanto a análise de sobrevida na população geral do estudo existe uma tendência de benefício no grupo experimental, com 71,3% dos pacientes vivos no grupo dostarlimabe e 56% no grupo placebo em 24 meses (HR 0.64; IC 95% 0.46 a 0.87; P=0.0021), já nos pacientes com dMMR–MSI-H esse benefício foi bem significativo com 83,3% e 58,7% vivos, respectivamente (HR 0.30; IC 95%, 0.13 a 0.70). Com ganho menos expressivo naqueles pMMR–MSS, 67,7% versus 55,1%, respectivamente (HR 0.73; 95% CI, 0.52 to 1.02).
Os eventos adversos mais comuns foram náusea, alopecia e fadiga. Presença de rash e rash maculopapular foram mais frequentes no grupo dostarlimabe. Descontinuação de dostarlimabe ou placebo devido evento adverso ocorreu em 17% e 9,3%, respectivamente. Os eventos imunorelacionados mais comuns foram hipotireoidismo, rash, artralgia e elevação de transaminases.
Esse é um estudo que veio para mudar a prática clínica, até então uso de imunoterapia era reservado para segunda linha de tratamento das pacientes com câncer de endométrio recorrente/metastático. Os dados de SG ainda são imaturos, mas a magnitude do benefício da adição de imunoterapia a quimioterapia, especialmente naquelas dMMR–MSI-H, demonstram que este tratamento se torna o novo padrão para estas pacientes. Esses dados são confirmados por outro estudo de fase III, publicado na mesma data e mesma revista científica, que também demonstrou benefício em SLP e SG da adição de imunoterapia (pembrolizumabe) a quimioterapia padrão no mesmo perfil de pacientes.
Referências:
- Mansoor R Mirza, Dana M Chase, Brian M Slomovitz, et al. Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Mar 27.
- Ramez N Eskander, Michael W Sill, Lindsey Beffa, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Mar 27.
- Estimativa 2023 – Incidência de Câncer no Brasil (Ministério da Saúde). [Internet]. Disponível em: https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files//media/document//estimativa-2023.pdf
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