Comentado por Dra. Samara Aquino*
O câncer de estômago é o quarto mais comum em homens e sexto em mulheres no Brasil, sendo também a quarta causa de mortes por câncer em homens e sexto em mulheres no nosso país. O tratamento padrão do adenocarcinoma gástrico operável é quimioterapia perioperatória e cirurgia de ressecção. Adenocarcinomas gástricos ou de junção esofagogástrica (JEG) com instabilidade de microssatélite (MSI-H) tem melhor prognóstico que tumores microssatélite estável. O fenótipo MSI-H / deficiência de mismatch repair (dMMR) é encontrado em cerca de 10% destes tumores, podendo alcançar 48% em pacientes com de 85 anos. Em metanálise de dados individuais de pacientes de quatro estudos de quimioterapia perioperatória baseada em platina e fluoropirimidina, incluindo o estudo MAGIC, a presença de MSI-H / dMMR foi um fator preditivo negativo de eficácia da quimioterapia em termos de sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG). Análise de subgrupos ou post-hoc de vários estudos tem mostrado a eficácia do status MSI-H / dMMR em predizer resposta a tratamentos com imunoterapia associado a quimioterapia neste grupo de pacientes.
O GERCOR NEONIPIGA é um estudo de fase II com o objetivo de avaliar a taxa de resposta patológica completa (pCR) após tratamento com a combinação de nivolumabe e ipilimumabe perioperatório em pacientes com adenocarcinoma gástrico / JEG com MSI-H / d-MMR. Pacientes incluídos tinham estadiamento clínico T2 – 4, linfonodo positivo ou negativo, M0, presença de MSI-H / d-MMR, ECOG 0-1, funções orgânicas adequadas e elegibilidade para cirurgia determinado por uma avaliação multidisciplinar. Critérios de exclusão foram terapia oncológica prévia para adenocarcinoma gástrico / JEG, condições com necessidade de uso de corticoides ou outros imunossupressores dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento e história de outras malignidades nos últimos 5 anos (exceto tumores localizado curados).
Os pacientes receberam tratamento neoadjuvante por 12 semanas com nivolumabe 240mg a cada duas semanas (6 doses) e ipilimumabe 1mg/kg a cada 6 semanas (duas doses). Seguido por cirurgia realizado 5 semanas (mais ou menos 1 semana) após a última dose de imunoterapia. Entre quatro a oito semanas após a cirúrgica os pacientes receberam tratamento adjuvante com nivolumabe 480mg a cada 4 semanas por nove ciclos. Tratamento adjuvante poderia ser suspenso pelo investigador a depender da eficácia, tolerância do tratamento e estado clínico pós-operatório.
O objetivo primário do estudo foi taxa de resposta patológica completa (pCR) definido como a ausência de células tumorais no exame patológico do tumor primário e linfonodos. Objetivos secundários incluíram sobrevida livre de eventos (SLE) e sobrevida global (SG). Foram elegíveis 32 pacientes, a maioria dos pacientes tinham estadiamento cT3N+ e 7 pacientes com síndrome de Lynch.
Dos 32 pacientes incluídos, 27 completaram os 6 ciclos programados de tratamento neoadjuvante. Eventos adversos grau 3-4 foram relatados em 6 pacientes, 5 dos quais necessitaram suspender tratamento neoadjuvante (colite/ileíte, n=2; gastrite, n=1; hepatite, n=1; estenose de piloro relacionada a pseudoprogressão com uma pCR a biopsia por endoscopia, n=1). Avaliação de resposta pelo RECIST 1.1 foi realizada antes da cirurgia e após tratamento neoadjuvante, sendo encontrado: resposta completa em 5 pacientes, resposta parcial em 12, doença estável em 11 casos e 4 pacientes não avaliados.
Após tratamento neoadjuvante um total de 29 pacientes (91%) foram submetidos a cirurgia. Razões para cancelamento de cirurgia incluíram doença metastática em 1 paciente (presença de linfonodos metastáticos após inclusão no estudo) e por decisão própria dos pacientes em outros 2 casos. Ressecções R0 foram realizados em todos os 29 pacientes. Uma pCR foi alcançada em 17 pacientes (58,6%, IC 90%, 41,8 a 74,1), dois casos alcançaram pCR no tumor, porém com algumas células tumorais em um linfonodo, não sendo contabilizados como pCR. Combined positive score (CPS) e a presença de Síndrome de Lynch não pareceram ser fator preditivo para resposta patológica. Após a cirurgia, 23 pacientes (79%) receberam nivolumabe adjuvante. Com uma mediana de seguimento de 14,9 meses 30 pacientes (97%) estavam vivos e livres de recorrência. Dezesseis pacientes (55%) experimentaram pelo menos uma complicação durante um período de 90 dias de pós-operatório, principalmente fístula (n = 6, 28%).
O estudo tem como principais limitações o pequeno número de pacientes e o fato de ser um estudo fase II sem randomização, porém ele nos traz dados interessantes e nos levanta novas possibilidades: será que é possível não operar aqueles pacientes com resposta completa? Embora não seja um estudo que mude a nossa prática clínica no momento, esses achados abrem caminho para que outros estudos possam fazê-lo.
Referência
- Thierry André, David Tougeron, Guillaume Piessen, et al. Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab and Adjuvant Nivolumab in Localized Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instability–High Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase II Study. J Clin Oncol. 2023 Jan 10;41(2):255-265.
- Estatísticas de câncer. Disponível em: https://www.gov.br/inca/pt-br/assuntos/cancer/numeros/. Acesso em 15/01/23.
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia.