*Comentado por Dra. Samara Aquino
Aproximadamente 30% dos pacientes com câncer de cólon EC III apresentarão recorrência de doença independente de ter realizado tratamento adjuvante com quimioterapia. O DNA tumoral circulante (ctDNA) são fragmentos de DNA liberados pelas células malignas na corrente sanguínea, ele pode ser detectado através de exames específicos realizados em uma amostra de sangue. O ctDNA positivo no pós-operatório tem importante valor prognóstico.
O Dynamic-III é um estudo de fase II, randomizado, não comparativo, desenhado para avaliar o escalonamento do tratamento adjuvante naqueles pacientes com ctDNA positivo, além de avaliar também o desescalonamento do tratamento adjuvante nos pacientes com ctDNA negativo. Na ASCO 2025 foram apresentados os dados avaliando o escalonamento de tratamento.
Foram selecionados pacientes com câncer de cólon EC III, submetidos a cirurgia, ECOG 0-2, todos coletaram 5 a 6 amostras de sangue para pesquisa de ctDNA antes da randomização e também durante o mesmo período era definido o tratamento adjuvante de acordo com as características clinicopatológicas da doença. Naqueles com ctDNA positivo escalonamento de tratamento consistia em: pacientes sem indicação de tratamento adjuvante para fluorouracil/capecitabina monoterapia, aqueles com indicação de fluorouracil/capecitabina monoterapia para 6 meses com doublet com oxaliplatina, os que fariam 3 meses de doublet com oxaliplatina para 6 meses de doublet com oxaliplatina ou pelo menos 3 meses de FOLFOXIRI, e já naqueles com indicação de 6 meses de doublet com oxaliplatina para pelo menos 3 meses de FOLFOXIRI. O desfecho primário do estudo foi sobrevida livre de recorrência (SLR) em 2 anos, objetivos secundários incluíam segurança e clearance de ctDNA no final do tratamento, tendo com análise exploratória a carga de ctDNA no pós-operatório.
O estudo recrutou 1002 pacientes, randomizados de 1:1, com cerca de 30% em cada braço apresentando ctDNA positivo. Algumas características dos pacientes foram desbalanceadas entre os dois grupos, com um maior número de pacientes de pior prognóstico no braço de escalonamento de tratamento, como por exemplo tumores de lado direito (49% x 41%), alto risco clínico (60% x 53%), estadiamento N2 (42% x 35%) e com presença de depósitos tumorais (39% x 31%). No grupo de escalonamento de tratamento 44% receberam doublet com oxaliplatina e 50% pelo menos 3 meses de FOLFOXIRI, já no grupo de tratamento padrão 45% receberam 3 meses de doublet com oxaliplatina e 41% fizeram 6 meses do mesmo esquema. Tempo para início do tratamento sistêmico foi um pouco maior no braço de escalonamento de tratamento (mediana 59 x 53 dias), a mediana de duração de tratamento foi similar nos 2 grupos (mediana de 150 x 147 dias), porém com mais pacientes conseguindo terminar o tempo de tratamento proposto no grupo de escalonamento (74% x 68%).
Com uma mediana de seguimento de 42 meses não houve benefício de SLR em 2 anos com o escalonamento do tratamento (HR 1.1, IC 90% 0.83 – 1.48), p=0.57). Em relação a segurança, o grupo de escalonamento de dose não apresentou aumento significativo em hospitalização (16% x 14%) ou toxidade graus 3/4 (18% x 16%), metade dos pacientes que fizeram FOLFOXIRI receberam suporte com estimulador de colônia de granulócitos, sendo observado dois casos de morte no grupo de escalonamento do tratamento. Houve clearance de ctDNA em 60% dos pacientes após quimioterapia, os 40% de pacientes com ctDNA positivo após tratamento adjuvante apresentaram uma SLR em 3 anos bastante inferior (84% x 12%).
Como análise exploratória foi visto que os níveis de ctDNA são relacionados com doença micrometastática e SLR. Aqueles pacientes com menores cargas de ctDNA (TDMM/ml < 0,06) apresentaram melhor SLR em 3 anos (78%), já aqueles com maiores níveis de ctDNA (TDMM/ml > 1,31) apresentavam piores taxas de SLR em 3 anos (22%). Também foi observado que menores níveis de ctDNA também são associados a maior chance de clearance após quimioterapia adjuvante, com 83% de clearance nos menores níveis versus 28% naqueles com maior carga de ctDNA.
Esse foi um estudo negativo para o seu objetivo primário, com várias limitações do ponto de vista estatístico, devendo ser considerado como gerador de hipótese, trazendo vários conceitos importantes relacionados ao ctDNA, contudo ainda sendo necessário novos estudos randomizados avaliando escalonamento de tratamento baseado em ctDNA para tirarmos conclusões definitivas.
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