*Comentado por Dra. Carolina Zitzlaff
As fusões em ROS1 são drivers oncogênicos encontrados em até 2% das neoplasias malignas de pulmão não pequenas células e tal achado traz impacto no tratamento desde a 1ª linha. Atualmente, há evidência para uso do Crizotinib neste cenário, estudos com Lorlatinib e de Entrectinib, ainda indisponível no nosso país. Apesar de atingirem boas taxas de resposta, em pelo menos 50% dos casos os tumores desenvolvem resistência adquirida, um cenário em que as opções terapêuticas ficam mais restritas, já que são tumores também habitualmente pouco responsivos a imunoterapia.
Algumas mutações de resistência adquiridas comumente, como a G2032R até o momento não dispunham de tratamentos efetivos.
Recém publicado no New England Journal of Medicine, o estudo TRIDENT, fase 1-2, avaliou o uso de Repotrectinib em pacientes com CPNPC com fusão de ROS1. Trata-se de um inibidor de tirosinaquinase de nova geração que tem como alvos ROS1 e TRK, com ação inclusive nas mutações-G2032R por suas características moleculares.
A fase 1 do estudo teve como objetivo avaliar múltiplas doses da medicação para seguir para a Fase 2. Nesta segunda fase, conduzida em 152 centros em 19 países, foram incluídos pacientes com tumores ROS 1 E NTRK, sendo o foco do artigo as coortes do ROS1.
Eram elegíveis pacientes com mais de 18 anos, com fusão de ROS1, com pelo menos uma lesão mensurável pelo RECIST 1.1, podendo incluir pacientes com metástases cerebrais. Os pacientes eram divididos em 4 coortes: 1) pacientes sem uso prévio de TKI, 2) pacientes com uso prévio de TKI sem uso de quimioterapia, 3) pacientes previamente expostos a TKI e quimioterapia baseada em platina), 4) pacientes com uso prévio de dois TKIS em sem uso de quimioterapia.
O desfecho primário do fase 2 foi taxa de resposta objetiva. Eram desfechos secundários: duração de resposta, benefício clínico, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e resposta intracraniana.
Desfechos exporatórios incluíam taxa de resposta conforme subgrupo e surgimento de mutações de resistência durante o uso da medicação.
Foram incluídos 520 pacientes entre fevereiro de 2017 e dezembro de 2022, sendo 103 no fase 1 e 416 no fase 2. Baseado no fase 1, a dose escolhida foi de 140mg/dia durante 14 dias, seguido por 160mg duas vezes ao dia.
A população escolhida para avaliação de eficácia primaria incluiu 71 pacientes pacientes virgens de TKI e 56 pacientes com uso prévio de 1 TKI sem exposição prévia a QT. Tinham idade média de 57 anos, com predominância de mulheres não tabagistas e 24 e 46%, respectivamente, tinham metástases cerebrais.
Na coorte 1, 79% dos pacientes tiveram resposta, com 10% de resposta completa e 69% de resposta parcial. A duração média de reposta foi de 34.1 meses, com sobrevida livre de progressão de 35.7 meses. Na coorte 2, ou seja, pacientes com uso prévio de TKI sem uso prévio de QT, a taxa de resposta foi de 38%, sendo 5% de resposta completa, com duração média de resposta de 14.8 meses.
Em relação aos inibidores de tirosinaquinase previamente usados, 82% haviam recebido e tiveram 39% de resposta ao repotrectinib, enquanto 16% haviam sido expostos a entrectinib, com 22% de resposta na 2ª linha de tratamento.
Foram identificados 17 pacientes que uso prévio de TKI e com mutação ROS1G2032R no baseline, os quais obtiveram 59% de taxa de resposta.
Nos pacientes com doença mensurável em sistema nervoso central, se virgens de TKI, atingiram resposta de 89% e se previamente expostos a TKI sem uso prévio de QT, 38%.
Em relação a segurança, os efeitos colaterais mais comuns foram tontura (em 58%), disgeusia (50%) e parestesia (30%). Efeitos adversos graus 3 ou mais ocorreram em 29%, sendo os mais comuns anemia e aumento de CPK. Pneumonite aconteceu em 3% dos pacientes. Tontura foi o efeito adverso que mais gerou necessidade de pausa ou redução de dose e pneumonite o efeito adverso que mais gerou descontinuação ( em 1%).
Em resumo, o repotrectinib se mostrou ativo e seguro em pacientes virgens de tratamento com inibidores de ROS1 e em pacientes previamente tratados, mostrando atividade em sistema nervoso central e com resultados especialmente animadores na 1ª população, neste estudo Fase 1-2. Os resultados das demais coortes e estudos adicionais ainda são necessários para definir a melhor sequência de tratamento nessa população.
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