*Comentado por Dra. Samara Aquino
Deficiência de mismatch repair (dMMR) ocorre quando o sistema de reparo do DNA não funciona corretamente, pacientes com câncer de cólon e dMMR tem um benefício limitado de quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante. Tratamento neoadjuvante com inibidores de checkpoint imune (ICI) são associados a importante resposta patológica nesse cenário. Expressão do gene-3 de ativação dos linfócitos (LAG-3) é indicativo de exaustão de células T e leva a redução da ativação e proliferação destas células, o LAG-3 tem alta expressão em câncer cólon com dMMR. A combinação de nivolumabe (anti-PD1) e relatilimabe (anti-LAG-3) tem mostrado eficácia similar a combinação nivolumabe e ipilimumabe nos pacientes com melanoma, apresentando menores taxas de eventos adversos.
O NICHE-3 é um estudo de fase II, braço único, que incluiu 59 pacientes com câncer de cólon e dMMR não-metastático, estádio clínico T3 ou T4 e/ou linfonodo positivo, sem sinais de obstrução ou perfuração intestinal, sem doença autoimune ativa e sem uso de esteroides ou imunossupressores. A mediana de idade foi de 65 anos, 64% tinham tumor T4, 63% com linfonodo clinicamente positivo e 19% tinham síndrome de Lynch. Os pacientes foram tratados com um curso curto de 2 ciclos de nivolumabe (480mg) e relatilimabe (480mg) nos dias 1 e 29, seguido por cirurgia dentro de 8 semanas da inclusão no estudo. O objetivo primário do estudo era taxa de resposta patológica, definido como menos que 50% de tumor viável residual (RVT) e os objetivos secundários incluíam segurança, taxa de resposta patológica maior (MPR: menos de 10% de tumor viável residual) e completa (pMR: ausência de tumor residual viável), além de sobrevida livre de doença (SLD).
Quanto aos resultados, 95% dos pacientes receberam as 2 doses de tratamento, houve uma baixa taxa de eventos adversos grau 3/4, ocorrendo em 10% dos pacientes, levando a atraso da cirurgia em apenas 5% destes. A mediana de tempo até a cirurgia foi de 7,6 semanas e todos os pacientes realizaram ressecção com margens livres. O estudo atingiu o seu objetivo primário com 97% dos pacientes com resposta patológica, sendo que destes 92% alcançaram uma MPR e 68% com pCR. Com uma mediana de seguimento de 8 meses, todos os pacientes estavam vivos e 98% deles livres de doença.
A combinação de relatilimabe e nivolumabe é altamente efetiva em induzir resposta patológica, mostrando-se um tratamento promissor neste cenário, com uma baixa taxa de eventos adversos importantes. Estudos com imunoterapia neste cenário ainda são bastante iniciais, nos levando a outras questões que ainda precisamos explorar melhor como qual o tempo ideal de tratamento neoadjuvante? Tratamento com agente único ou combinação? É necessário tratamento adjuvante? É necessário resposta patológica completa para se alcançar controle a longo prazo? Além de considerações a respeito de toxidade, já que algumas vezes elas podem ser permanentes. Contudo, com certeza essa será uma prática que incorporaremos ao nosso dia a dia nos próximos anos.
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