*Comentado por Dra. Cecília Arraes
O câncer gástrico e de Junção esofagogástrica estão entre os cânceres mais agressivos, ocupando quinto lugar em incidência e a quarta causa de morte por câncer. Mais de 50% dos casos são diagnosticados em estágio avançados, com baixa probabilidade de tratamento curativo.
Os tumores gástricos avançados sem proposta de tratamento curativo têm a quimioterapia como a base de tratamento. Nos últimos anos, avanços na biologia molecular e entendimento da doença permitiram incluir o uso de imunoterapia e terapia anti-HER-2 para os pacientes selecionados que expressam proteína anti-her-2 ou têm expressão elevada de PDL1 no tumor ou no microambiente tumoral, o que corresponde a 15% e 40% respectivamente, no caso dos tumores HER-2 e positivos para expressão de PDL1. Para a grande maioria dos pacientes, apenas a quimioterapia a base de fluoro-pirimidina é disponível e a necessidade de novos tratamentos se faz necessária. Com quimioterapia exclusiva, a sobrevida global mediana desses pacientes gira em torno de 12 meses.
Estudos em busca de novos tratamentos eficazes nesse tipo de tumor permitiram a descoberta da isoforma 2 da Claudina 18, uma proteína de junção que é expressa na mucosa das células gástricas normais e tumorais. Durante a transformação das células normais em células malignas, a polaridade celular é perdida e a expressão da claudina 18 migra para superfície celular, tornando-se alvo para anticorpos anti-claudina.
Zolbetuximabe é um anticorpo quimérico que bloqueia a isoforma 2 da claudina 18. Este bloqueio é responsável pela morte celular das células de câncer gástrico e de junção. Esse anticorpo foi testado em estudos de fase 2 com resultados positivos. Aqui apresentaremos os resultados do estudo fase 3, apresentado na ASCO GI 2023 e publicado no JAMA Oncology em 14 de abril de 2023.
SPOTLIGHT foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que comparou quimioterapia padrão para Câncer Gástrico e de junção esofagogástrica (JEG) localmente avançado ou irressecável virgens de tratamento com FOLFOX associado a Zolbetuximabe versus quimioterapia combinada a placebo. Os pacientes elegíveis precisavam expressar a Claudina 18.2 com ponto de corte maior igual a 75% por imuno-histoquímica para serem elegíveis ao estudo. Os pacientes foram estratificados em procedentes da Asia versus não Asia, número de órgãos envolvidos por metástases e gastrectomia prévia.
A dose de Zolbetuximabe era de 800mg/m² ciclo 1 (dose de ataque) seguida por 600mg/m2 do ciclo 2 em diante a cada 21 dias e dose habitual do FOLFOX. Os pacientes sem progressão de doença poderiam entrar em tratamento de manutenção com 5FU e Zolbetuixmabe a partir do 4º ciclo. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão e o desfecho secundário sobrevida global, tempo para deterioração clínica, toxicidade, qualidade de vida, taxa de resposta objetiva.
Entre 21 de junho de 2018 e 1 de abril de 2022, 2735 pacientes foram testados para positividade de Claudina 18 (expressão > 75%), dentre estes, 38% (922) foram elegíveis. Entre os HER-2 negativos (2403), 42% (839) foram positivos. Dos pacientes positivos, 565 foram randomizados, sendo 283 para o grupo experimental e 282 no grupo placebo. No grupo experimental, 99% receberam pelo menos uma dose do tratamento. Além disso, 218 pacientes interromperam o tratamento no grupo experimental versus 232 pacientes no placebo. Principal causa de interrupção foi progressão de doença – 48% zolbetuximabe e 64% placebo.
Em relação as características da amostra, a mediana de idade foi de 61 anos. Apenas 24% apresentaram câncer de junção. A maioria apresentou câncer gástrico. Dos 311 pacientes avaliados, apenas 13% apresentaram CPS maior ou igual a 5. Os grupos foram bem homogêneos, porém o subtipo difuso de câncer gástrico foi mais representado no grupo placebo – 41% versus 29%.
O uso do Zolbetuximabe mostrou um benefício significativo em sobrevida livre de progressão (SLP) que foi de 10,6 meses versus 8,67 meses no grupo placebo. A redução do risco de morte ou progressão foi de 25%. A estimativa de sobrevida livre de progressão aos 12 meses foi de 49% versus 35% e aos 24 meses foi de 24% e de 15% respectivamente, em favor do grupo experimental. O benefício foi visto em todos os subgrupos, porém em virtude da baixa representatividade dos tumores de JEG, não se pôde tirar conclusões em relação a esse subgrupo. Em relação a Sobrevida global, houve redução de risco de 25%. Após seguimento de aproximadamente 21 meses, 63% dos pacientes no grupo placebo e 53% no grupo experimental tinham morrido. A mediana de sobrevida global foi de 18,3 meses no grupo experimental e 15,54m no grupo placebo. Aos 12 meses, 68% dos pacientes estavam vivos no grupo do zolbetuximabe versus 60% no placebo. Aos 24 meses, esses números foram de 39% e 28% respectivamente.
Em relação a taxa de resposta e duração de resposta, não houve grandes diferenças em relação aos braços na análise geral, provavelmente porque o zolbetuximabe tem efeito de estabilizar a doença ao invés de reduzir tamanho do tumor.
Em relação aos eventos adversos, os principais foram náuseas, vômitos e redução do apetite, principalmente nos pacientes gastrectomizados e no primeiro ciclo do tratamento. Em torno de 14% dos pacientes descontinuaram tratamento por toxicidade no grupo experimental versus 2% no rupo placebo.
Concluindo, o zolbetuximabe surge como novo alvo de tratamento com benefício em sobrevida global e sobrevida livre de progressão. O estudo teve algumas limitações, como tamanho da amostra para avaliação dos resultados no subgrupo de junção esofagogástrica e uma presença maior do subtipo difuso no grupo placebo. Além disso, o zolbetuximabe foi administrado a cada 3 semanas e o FOLFOX a cada 2 semanas, o que aumenta o número de visitas do paciente ao setor de tratamento, mas novos trabalhos com a combinação de zolbetuximabe com CAPOX estão em andamento. O desafio é a seleção do paciente para o melhor tratamento, uma vez que agora contamos com terapias anti-CLAUDINA-18 e anti-PDL1. Esperamos novos trabalhos com a combinação desses agentes, para ganharmos ainda mais eficiência no tratamento.
Referências:
- Shitara, Kohei, MD; Lordick, Florian, Prof – Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncology, Publicado May 20, 2023. Volume 401, Issue 10389. Páginas 1655-1668. 2023.
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia.