*Comentado por Dra. Carolina Zitzlaff
O melanoma uveal é uma entidade rara, correspondendo a cerca de 3% de todos os melanomas e, mesmo quando diagnosticado com doença localizada e tratada com cirurgia e/ou radioterapia, até 50% dos pacientes recorrem com doença metastática. Quando isso acontece, cerca de metade dos pacientes tem metástases hepáticas isoladas.
A despeito dos inúmeros avanços no tratamento do melanoma cutâneo, o efeito da imunoterapia é limitado nos casos de melanoma uveal, com taxa de resposta 10-18% com a combinação de ipilimumab e nivolumab. Recentemente, foi aprovado pelo FDA a medicação Tebentafusp, baseada em publicação de 2021 do New England Journal of Medicine, em que o uso desse anticorpo bi-específico mostrou ganho de sobrevida global (22 x 16 meses) quando comparado a imunoterapia ou quimioterapia, sendo o primeiro tratamento sistêmico a mostrar ganho efetivo no melanoma uveal, ainda sem disponibilidade no Brasil.
Nos pacientes com metástases hepáticas isoladas, tem se estudado o papel do tratamento local, como cirurgia e embolização. A perfusão hepática isolada com Melfalan tem sido avaliada em outros tumores, como metástases colorretais ou tumores hepáticos primários e um estudo retrospectivo Sueco mostrava sobrevida global de 26 meses em pacientes tratados com perfusão hepática isolada.
Foi então desenvolvido este estudo Fase 3, prospectivo, multicêntrico, aberto, comparando Perfusão hepática isolada com Melfalan versus tratamento a escolha do examinador em pacientes com Melanoma uveal com metástases hepáticas isoladas. Foram publicados no Journal of Clinical Oncology em março de 2023 os resultados de uma análise preplanejada, que comentaremos a seguir.
Os pacientes elegíveis tinham doença mensurável pelo RECIST, ausência de doença extra-hepática avaliada por PET-CT e não haviam sido submetidos a tratamentos prévios na doença metastática. Eram excluídos se o volume tumoral ocupasse mais de 50% do fígado, se disfunção renal, hepática ou pulmonar e IMC a cima de 35.
A dose de malfalan utilizada na perfusão era de 1mg/kg, dividido em duas doses administradas com intervalos de 30 minutos. O grupo controle recebia tratamento a escolha do examinador, não sendo permitido crossover. O desfecho primário do estudo é sobrevida global em 24 meses – dado ainda não atingido e a análise preplanejada tinha como desfechos secundários Taxa de resposta global (resposta completa + resposta parcial), Sobrevida livre de progressão, Duração de resposta e efeitos adversos.
Entre julho de 2013 e março de 2021, 93 pacientes foram incluídos em 6 centros, com 46 pacientes no grupo experimental e 47 no grupo controle. 6 pacientes foram excluídos antes do início de tratamento por não preencherem todos os critérios de inclusão ou retirada de termo de consentimento. A idade média dos pacientes foi de 65 anos (27-80) no grupo experimental e 68 anos (40-85) no controle. A duração de follow up média antes da análise interina foi de 18.6 meses (1.4-24.0 meses). Ainda dentre os pacientes do grupo de intervenção, mais dois pacientes não foram tratados por evidência de comprometimento hepático > 50% no perioperatório, sendo realizado crossover para o grupo controle.
O tempo médio de procedimento foi de 5 horas e média de estada no hospital de 7 dias no grupo da perfusão hepática. No grupo controle, 48% tiveram quimioterapia como tratamento, 39% imunoterapia e 11% tratamento local, com 3% não recebendo tratamento por piora clínica. A taxa de resposta global foi de 40% nos pacientes submetidos a perfusão com melfalan, versus 4.5% no grupo controle (P 0,0001), com 7% de resposta completa versus 0%. Controle de doença (resposta completa, parcial ou doença estável por pelo menos 3 meses) foi obtido em 58% x 15% nos grupos de perfusão versus controle, respectivamente. A sobrevida livre de progressão média foi de 7.4 meses (95% CI, 5.2 a 11.6) e de 3.3 meses (95% CI, 2.9 to 3.7; P , .0001) em cada grupo, com HR 0.21 (95% CI, 0.12 a 0.3). Dentre os respondedores, a duração média de resposta foi de 13,7 meses x 8.8 meses, respectivamente.
Em relação aos efeitos adversos, eventos adversos sérios ocorreram em 19,5% do grupo da perfusão hepática isolada, sendo os mais comuns Dor abdominal (2,4%), trombose de artéria hepática (2,4%), infecção hepática (2,4%), e 6,5% no grupo controle (hipofisite 2,2%, colite 2,2%). Houve um óbito no grupo de intervenção, relacionado a dissecção arterial.
Como nenhum paciente no grupo controle recebeu Tebentafusp, medicação recentemente aprovada em alguns países, essa é uma limitação do estudo. No entanto, são resultados animadores em uma população com prognóstico limitado e poucas opções terapêuticas, e é um estudo que traz robustez para o papel do tratamento local nesse cenário. O estudo de combinações da perfusão hepática isolada junto a imunoterapia também vem sendo estudado. Diante da raridade da doença, é fundamental que esses pacientes sejam discutidos por equipes multidisciplinares e em centros com expertise em radiologia intervencionista.
DOI: 10.1200/JCO.22.01705 Journal of Clinical Oncology
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