Comentado por Dra. Emmanuely Duarte*
Os pacientes com melanoma EC III ou IV que foram submetidos à cirurgia ainda permanecem com elevado risco de recidiva. Há, no cenário atual, três estudos que demonstraram benefício com bloqueador de checkpoint imunológico anti-PD 1 (nivolumabe ou pembrolizumabe) para esses pacientes no cenário adjuvante. Essa terapia causa uma resposta antitumoral sistêmica, resultando na eliminação de micrometástases de melanoma por células T antitumorais.
A administração de bloqueador de checkpoint imune anti-PD1 antes da cirurgia foi superior à mesma terapia administrada no cenário adjuvante isoladamente em modelos de câncer de mama em roedores. Dessa forma, levantou-se a hipótese de que a terapia neoadjuvante poderia ser capaz de ativar mais células T antitumorais e melhorar os resultados clínicos do que a administração da mesma quantidade de medicamento entregue no pós-operatório.
O estudo aberto, de fase 2 S1801 da Southwest Oncology Group (SWOG) Cancer Research Network publicado na NEJM em 02 de março de 2023 foi desenvolvido para avaliar se a administração da terapia anti-PD-1 antes e depois da cirurgia resultaria em melhores resultados do que a administração da mesma terapia inteiramente após a cirurgia, em pacientes com melanoma clinicamente detectável ressecável estágio III ou IV. Esse ensaio multicêntrico dos EUA incluiu 313 pacientes com melanoma (acral, mucoso ou cutâneo) ressecável em estágio IIIB-IIID ou oligometastático em estágio IV (M1a, M1b e M1c). As metástases nodais ressecáveis deveriam ter um diâmetro mínimo de eixo curto de 1,5 cm, enquanto o tamanho mínimo para outras metástases era de 1 cm. Os pacientes foram aleatoriamente designados entre fevereiro de 2019 e maio de 2022 para receber pembrolizumabe neoadjuvante 200 mg a cada 3 semanas por 3 doses e pembrolizumabe adjuvante 200 mg a cada 3 semanas por 15 doses (n = 154) ou pembrolizumabe adjuvante a 200 mg a cada 3 semanas por 18 doses (n = 159).
Esperava-se que o intervalo entre a última dose de pembrolizumabe neoadjuvante e a cirurgia fosse de 5 semanas ou menos. A radioterapia pós-operatória foi permitida a critério do investigador antes do início da terapia adjuvante; a administração concomitante de radioterapia e pembrolizumabe não foi permitida. O endpoint primário foi a sobrevida livre de eventos na população com intenção de tratar. Os eventos foram definidos como progressão da doença ou efeitos tóxicos que impediam a cirurgia; a incapacidade de ressecar todas as doenças grosseiras; progressão da doença, complicações cirúrgicas ou efeitos tóxicos do tratamento que impossibilitaram o início da terapia adjuvante em até 84 dias após a cirurgia; recorrência de melanoma após cirurgia; ou morte por qualquer causa.
O seguimento médio foi de 14,7 meses. A sobrevida livre de eventos foi significativamente maior no grupo neoadjuvante-adjuvante em relação ao grupo apenas adjuvante (P = 0,004). Na análise de referência, a sobrevida livre de eventos em 2 anos foi de 72% (95% intervalo de confiança [IC] = 64%–80%) no grupo neoadjuvante-adjuvante x 49% (IC 95% = 41%–59%) no grupo apenas adjuvante. Na corte de dados, a morte ocorreu em 14 pacientes (9%) no grupo neoadjuvante-adjuvante e 22 pacientes (14%) no grupo apenas adjuvante.
No grupo neoadjuvante-adjuvante, 50 pacientes completaram todos os ciclos de terapia adjuvante, nenhum dos quais apresentou recorrência subsequente da doença; no grupo somente adjuvante, 38 pacientes completaram todos os ciclos adjuvantes e 4 (11%) tiveram recorrência subsequente da doença. Nove pacientes no grupo neoadjuvante-adjuvante e 41 no grupo apenas adjuvante tiveram recorrência da doença durante ou após a etapa adjuvante de pembrolizumabe do estudo. O pequeno número de eventos impediu a comparação definitiva entre os grupos da sobrevida global.
Eventos adversos de grau ≥ 3 relacionados ao tratamento ocorreram em 7% dos pacientes durante a terapia neoadjuvante, mais comumente aumento da TGP. Durante a terapia adjuvante, eventos adversos relacionados ao tratamento de grau ≥ 3 ocorreram em 12% dos pacientes no grupo neoadjuvante-adjuvante e 14% daqueles no grupo apenas adjuvante; os mais comuns foram aumento de TGO e TGP (dois pacientes cada) no grupo neoadjuvante-adjuvante e aumento de TGP, aumento de TGO e fadiga (dois pacientes em cada) no grupo apenas adjuvante. Neste estudo, a porcentagem de pacientes com sobrevida livre de eventos em 2 anos foi 23 % maior entre aqueles que receberam pembrolizumabe neoadjuvante seguido de pembrolizumabe adjuvante do que entre aqueles que receberam pembrolizumabe isolado apenas. No grupo neoadjuvante-adjuvante, a progressão da doença ou os efeitos tóxicos resultando na incapacidade de se submeter à cirurgia ocorreram em menos de 10% dos pacientes e as incidências gerais de efeitos tóxicos de grau 3 ou 4 foram menores do que as relatadas em estudos de imunidade neoadjuvante -bloqueio de checkpoint combinando terapias anti-PD-1 e anti – CTLA-4. A incidência de eventos adversos relacionados à cirurgia não pareceu ser maior com o uso de pembrolizumabe neoadjuvante comparado ao grupo de terapia adjuvante. O benefício do pembrolizumabe neoadjuvante foi observado em todos os subgrupos, embora os tamanhos das amostras sejam muito pequenos para tirar conclusões em alguns subgrupos distintos.
Como conclusão, esse estudo demonstrou que o momento da administração de um inibidor de checkpoint imunológico em relação à cirurgia pode ter um grande efeito nos resultados dos pacientes, embora a mesma terapia sistêmica tenha sido administrada a ambos os grupos do estudo. Esses resultados, combinados com a compreensão do mecanismo de ação da terapia de bloqueio de PD-1, apoiam o conceito de que a administração neoadjuvante inibe funcionalmente o checkpoint imunológico antes que as células T antitumorais sejam ressecadas cirurgicamente. É fundamental, no entanto, um follow-up maior e outros estudos para dar maior embasamento ao uso da imunoterapia neoadjuvante seguida de adjuvante em pacientes com melanoma ressecável de alto risco em estadiamento III e IV.
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia.