Comentado por Dra. Emmanuely Duarte*
O câncer de endométrio vem apresentando um aumento exponencial na incidência e na mortalidade nos últimos anos; de modo que até 2040 é projetado para ser o terceiro câncer mais prevalente e a quarta principal causa de morte por câncer entre as mulheres.
O tratamento padrão ouro em primeira linha ainda é o paclitaxel associado à platina nas pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente, porém a seleção de outras terapias de primeira linha ainda é complexa devido às diversas características histológicas, moleculares e clínicas dos cânceres de endométrio, incluindo o uso da classificação molecular para determinar se há deficiência no reparo de erros no emparelhamento de bases de DNA (dMMR). Pesquisadores da Cancer Genome Atlas Network descobriram que 28% dos cânceres endometriais apresentavam alta instabilidade de microssatélites com base na avaliação genômica de sete loci repetidos. A monoterapia com um inibidor de checkpoint imunológico (por exemplo, pembrolizumabe e dostarlimabe ) mostrou eficácia como a segunda linha de tratamento ou mais em pacientes com câncer endometrial com instabilidade de microssatélites. Pembrolizumabe em combinação com lenvatinibe mostrou eficácia naquelas com câncer endometrial microssatélite estável.
A combinação de pembrolizumabe e quimioterapia citotóxica resultou em melhorias significativas na sobrevida global e livre de progressão em pacientes com vários tipos de tumores sólidos. Foi levantada a hipótese de que essas melhorias resultaram do aumento da diversidade antigênica no tumor devido à falha no reparo de mutações pontuais e dos potenciais efeitos imunogênicos da quimioterapia citotóxica.
Diante do exposto, foi realizado um estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo para avaliar a quimioterapia padrão ( paclitaxel mais carboplatina ) com pembrolizumabe ou placebo em pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente. As duas estratégias de tratamento foram analisadas em duas coortes independentes — pacientes com doença dMMR e aqueles com doença pMMR —determinado com base na análise imuno-histoquímica. Esse ensaio foi publicado na NEJM em 27 de março de 2023.
Foram designados 816 pacientes com doença mensurável (estágio III ou IVA) ou estágio IVB ou câncer de endométrio recorrente em uma proporção de 1:1 para receber pembrolizumabe ou placebo junto com a combinação terapia com paclitaxel mais carboplatina. Os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante anterior eram elegíveis se o intervalo sem quimioterapia fosse de pelo menos 12 meses. O recebimento de radioterapia prévia ou terapia hormonal foi permitido. A administração de pembrolizumabe ou placebo foi planejada em 6 ciclos a cada 3 semanas, seguidos de até 14 ciclos de manutenção a cada 6 semanas. Os pacientes receberam 200 mg de pembrolizumabe ou placebo administrados por via intravenosa em infusão de 30 minutos a cada 3 semanas em combinação com quimioterapia, seguidos de 400 mg de pembrolizumabe ou placebo de manutenção, a cada 6 semanas. No dia 1 do tratamento, também receberam paclitaxel endovenoso em 3 horas em uma dose de 175 mg/m² mais carboplatina AUC 5, administrada por via intravenosa durante 30 a 60 minutos.
O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão, que foi avaliada pelos investigadores de acordo com o RECIST. Os principais resultados secundários incluíram segurança, sobrevida global e qualidade de vida relacionada à saúde, avaliada pela FACT-En-TOI, a FACT–GOG Neurotoxicity e PROMIS. Todos os resultados foram examinados separadamente nas coortes dMMR e pMMR.
De julho de 2019 a dezembro de 2022, um total de 816 pacientes foram inscritos, sendo 225 na coorte dMMR e 591 na coorte pMMR; desses pacientes, 588 estavam disponíveis para avaliação para análise de eficácia. Aproximadamente 6% dos pacientes na coorte dMMR receberam quimioterapia adjuvante antes da inscrição, em comparação com 25,3% dos pacientes na coorte pMMR. A radioterapia foi administrada a aproximadamente 43% dos pacientes na coorte dMMR e a 39,6% daqueles na coorte pMMR. A análise histológica serosa foi amplamente restrita à coorte pMMR.
O acompanhamento médio foi de 12 meses na coorte dMMR e 7,9 meses na coorte pMMR. Os tempos de acompanhamento foram semelhantes de acordo com o grupo randomizado em cada coorte. No momento da análise primária, pembrolizumabe ou placebo ainda estavam sendo administrados a 39,6% dos pacientes na coorte dMMR e a 41,8% daqueles na coorte pMMR; o pembrolizumabe ou o placebo foram descontinuados em 57% dos pacientes do estudo, principalmente por progressão da doença. Na análise de 12 meses na coorte dMMR, o risco de progressão da doença ou morte foi 70% menor com pembrolizumabe do que com placebo. As estimativas de Kaplan–Meier de ausência de progressão da doença ou morte foram de 74% e 38%, respectivamente (taxa de risco, 0,30; IC de 95%, 0,19 a 0,48; P<0,001). Da mesma forma, em um acompanhamento médio de 7,9 meses na coorte pMMR, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 13,1 meses com pembrolizumabe e 8,7 meses com placebo (razão de risco, 0,54; 95% CI, 0,41 a 0,71; P <0,001).
A qualidade de vida foi avaliada em 588 pacientes na coorte pMMR no início do estudo e em porcentagens semelhantes de pacientes no grupo pembrolizumabe e no grupo placebo (86% e 87%, respectivamente) em 6 semanas após a randomização. Frequências semelhantes de eventos adversos de grau 3 ou 4 foram identificadas nas coortes dMMR e pMMR.
Na coorte dMMR, eventos adversos de grau 3 ou superior foram relatados em 63,3% dos pacientes no grupo pembrolizumabe e em 47,2% no grupo placebo. Na coorte pMMR, essas frequências foram de 55,1% e 45,3%, respectivamente.
Embora tenha um follow-up ainda curto, esse estudo evidenciou que a adição de pembrolizumabe à quimioterapia padrão, seguida de manutenção com pembrolizumabe resultou em um risco 70% menor de progressão da doença ou morte em pacientes na coorte dMMR e um risco 46% menor na coorte pMMR do que no grupo placebo. Esses dados sugerem que a incorporação da imunoterapia no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente se traduz em melhores resultados oncológicos, independentemente do status de MMR ou achados histológico. O benefício da imunoterapia isolada merece ainda estudos adicionais.
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia.