*Comentado por Dra. Samara Aquino
O câncer de cólon está entre os tumores mais frequentes na população em todo o mundo, sendo o terceiro mais frequente no Brasil, estima-se cerca de 45.630 novos casos no ano de 2024. O pilar do tratamento de primeira linha da doença avançada foi, por vários anos, quimioterapia a base de platina com uso associado de anticorpo monoclonal, contudo após a apresentação dos dados do estudo Keynote-177 viu-se que o uso de imunoterapia, no caso pembrolizumabe, era superior a quimioterapia naqueles pacientes com instabilidade de microssatélite (MSI-H). Entretanto estudos de vida real sugerem um menor benefício de sobrevida livre de progressão (SLP) com imunoterapia monodroga em alguns subgrupos de pacientes, como aqueles com metástase hepática.
O estudo CheckMate 8HW é um estudo de fase III, randomizado, que incluiu 303 pacientes com câncer de cólon metastático ou irressecável, não tratado previamente, MSI-H, randomizados 2:1 para receber nivolumabe (240mg por 6 doses, seguido 480mg a cada 4 semanas) e ipilimumabe (1mg/kg por 4 doses) versus quimioterapia (FOLFOX ou FOLFIRI com cetuximabe ou sem bevacizumabe), existe um terceiro braço do estudo apenas com nivolumabe que terá seus dados apresentados posteriormente. Cerca de 68% dos pacientes tinham tumor de cólon direito, 38% com metástase hepática e 42% peritoneal, 45% com doença RAS ou BRAF mutada e 11% com história de síndrome de Lynch. O objetivo primário do estudo é SLP, sendo os objetivos secundários sobrevida global (SG), segurança, SLP 2 e taxa de resposta.
Houve um aumento significativo de SLP em favor do braço experimental, com uma mediana não alcançada para a combinação de imunoterapia versus 5,9 meses com quimioterapia (HR 0.21; IC 97,91%, 0.13 a 0.35, p < 0.0001), com uma taxa de SLP em 2 anos de 72% para ipi + nivo versus 14% para quimioterapia. Este benefício foi visto de forma precoce, com 3 meses de seguimento, e em todos os subgrupos, incluindo aqueles com mutação de RAS ou BRAF. A grande maioria dos pacientes receberam as 4 doses de ipilimumabe (80%), 75% dos pacientes no braço quimioterapia receberam algum agente biológico, 48% dos pacientes descontinuaram tratamento no braço imunoterapia, sendo 19% por progressão de doença e 18% por toxidade, já no braço quimioterapia 93% descontinuaram tratamento, sendo 69% por progressão de doença.
Quanto ao tratamento subsequente 67% dos pacientes no braço quimioterapia receberam imunoterapia, com um crossover de 46%. Também foi visto benefício em SLP2 nos pacientes do braço de imunoterapia com 73% de redução de risco. Em relação aos dados de segurança ocorreram 23% de eventos adversos grau 3/4 no braço imunoterapia versus 48% no braço quimio, os eventos adversos mais comuns (de qualquer grau) no braço imunoterapia foram prurido (23%), diarreia (21%) e hipotireoidismo (16%), já no braço quimioterapia foram diarreia (51%), náusea (47%) e astenia (35%). A maioria dos eventos adversos imunomediados foram graus 1/2, sendo os mais comuns hipotireoidismo (1% grau 3/4), insuficiência adrenal (4% grau 3/4) e hipertireoidismo (nenhum evento grave), ocorreram menos de 5% de eventos adversos grau 3/4, contudo houve 2 mortes relacionadas ao tratamento, uma devido miocardite e outra por pneumonite.
Esse estudo traz resultados animadores com tratamento de combinação de anti-CTL4 e anti-PD1, com um expressivo benefício em SLP. Contudo devemos levar em consideração o seu perfil de toxidade, descobrir como minimiza-las e identificar quais os pacientes mais suscetíveis. Ainda precisamos de melhores marcadores de resposta, visando personalizar o tratamento com imunoterapia. Aguardamos os futuros dados deste estudo que ainda serão apresentados, como SG, taxa de resposta e a comparação entre combinação e o uso de anti-PD1 isolado para que possamos selecionar o melhor tratamento para nossos pacientes.
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