*Comentando po Dra. Samara Aquino.
Pacientes com melanoma estadio III macroscópico têm prognóstico ruim, apesar da realização de tratamento adjuvante. Após cirurgia a sobrevida livre de recorrência (SLR) em 5 anos é de 30% e sobrevida global (SG) de apenas 50%. O tratamento adjuvante melhora SLR, porém nenhum estudo tem mostrado benefício significativo em SG, mesmo após um seguimento longo. Estudos que avaliaram tratamento neoadjuvante como SWOG 1801, PRADO e Opacin-Neo mostram que essa estratégia parece ser mais efetiva, já que o antígeno (tumor) ainda está presente quando as células T são estimuladas pelo tratamento com imunoterapia.
O NADINA é um estudo de fase III, randomizado, que incluiu pacientes com melanoma EC III, de novo ou recorrente, sendo também permitido pacientes com metástase in transito (≤3 lesões), virgens de tratamento com imunoterapia ou inibidor de BRAF e MEK. Os pacientes foram randomizados para 2 ciclos de tratamento com ipilimumabe 80mg e nivolumabe 240mg a cada 2 semanas, ou cirurgia upfront seguido de tratamento adjuvante com nivolumabe 480mg por 12 ciclos. Naqueles pacientes submetidos a tratamento neoadjuvante que atingissem resposta patológica maior (resposta patológica completa ou <10% de tumor viável) não era realizado tratamento adicional, já naqueles que não atingissem esse critério era realizado tratamento adjuvante com nivolumabe 480mg por 11 ciclos ou inibidor de BRAF e MEK por 46 semanas naqueles com BRAF mutado. Radioterapia adjuvante poderia ser realizada a critério do investigador.
O objetivo primário do estudo é sobrevida livre de evento (SLE), os objetivos secundários incluem sobrevida global (SG), resposta patológica, segurança, qualidade de vida, entre outros. Foram randomizados 423 pacientes, 212 para tratamento neoadjuvante e 211 para tratamento adjuvante. Cerca de 20% dos pacientes tinham tumores T3 ou T4, aproximadamente 40% com tumores sem ulceração, por volta de 20% com tumor de origem primária desconhecida, 10% com metástase in transito, 50% com linfonodo de 15 a 30 milímetros em seu maior eixo, 60% com 1 linfonodo acometido ao PET, 44% com mutação de BRAF V600E e 90% com DHL normal.
O estudo atingiu o seu objetivo primário de SLE, com 83,7% dos pacientes livres de evento em 12 meses no braço neoadjuvante, comparado com 57,2% no braço adjuvante (HR 0,32, IC 99,9% 0,15 – 0,66, p<0,0001), consistente em todos os subgrupos. Esse benefício foi independente da presença de mutação de BRAF. Resposta patológica maior (MPR) foi vista em 59% dos pacientes (revisado por comitê central independente) e foi subestimada pela resposta radiológica, apresentando nesta última mais resposta parcial ou doença estável. Resposta patológica tem forte associação com prognóstico do paciente, com cerca de 95% dos pacientes com MPR livres de recorrência em 1 ano, e apenas 76% e 57% livres de recorrência naqueles com resposta parcial e ausência de resposta, respectivamente.
Quanto aos dados de segurança, os eventos adversos foram compatíveis com o esperado, 96% dos pacientes no braço neoadjuvante e 93% no braço adjuvante apresentaram algum evento adverso (EA), sendo que 14% em ambos os braços apresentaram EA grau ≥ 3 relacionado a cirurgia, e 29% no braço de combo de imunoterapia e 14% no braço nivolumabe isolado apresentaram algum EA grau ≥ 3 relacionado ao tratamento sistêmico. Houve 1 morte relacionada ao tratamento no braço de tratamento adjuvante (pneumonite).
Nadina é o primeiro estudo de fase III de imunoterapia neoadjuvante em melanoma, mostrando resultados importantes da combinação de ipilimumabe e nivolumabe em SLE com um curto período de tratamento, cerca de 60% dos pacientes no braço neoadjuvante precisaram de somente 6 semanas de tratamento. Junto com o SWOG 1801, NADINA define imunoterapia neoadjuvante como um tratamento padrão para melanoma EC III macroscópico. Vale ressaltar que o tratamento não é isento de riscos, apresentando duas vezes mais chances de eventos adversos graves, além de possibilidade de toxidade permanente como diabetes tipo I, além de toxidades cardiológicas ou neurológicas.
Blank CU, Lucas MW, Scolyer RA, et al: Neoadjuvant nivolumab and ipilimumab in resectable stage III melanoma. N Engl J Med. June 2, 2024 (early release online).
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