*Comentado por Dra. Emmanuely Duarte
Os inibidores de tirosina quinase (TKIs) revolucionaram o cenário do câncer de pulmão, especialmente daqueles com a mutação de EGFR. O Osimertinibe, um inibidor de tirosina quinase de terceira geração, além de configurar como a primeira linha de tratamento para os doentes com câncer de pulmão de não pequenas células metastático, vem sendo incorporado também no cenário adjuvante em estágios cada vez mais precoces, corroborando a eficácia dessas medicações.
Apesar dos importantes avanços relacionados a essa população de pacientes, a resistência aos inibidores de tirosina quinase é uma grande preocupação, tendo em vista a limitação de opções terapêuticas neste cenário. Algumas mutações de EGFR são conhecidas por conferirem resistência aos TKIs, como pacientes que progridem aos TKIs de uma maneira geral, tendem a ter uma resposta fútil à imunoterapia em linha subsequente, como já evidenciado em análises de estudos. Uma estratégia de tratamento utilizada pelos oncologistas em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células metastático com mutação de EGFR que progrediram ao Osimertinibe, por exemplo é a utilização da combinação de quimioterapia, anti-angiogênico e imunoterapia, baseada no estudo Impower 150, que incluiu uma população pequena de pacientes com mutação de EGFR. No entanto, esse ensaio não foi desenhado para tal.
Na ASCO 2023 foi apresentado um estudo randomizado de fase 3, o Keynote 789, que promoveu grande impacto na condução desses doentes. Esse ensaio foi projetado para avaliar a adição de pembrolizumabe à quimioterapia em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com mutação EGFR resistente a TKI.
O estudo inscreveu pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células metastático não escamoso com mutação EGFR após progressão a um TKI de primeira ou segunda geração sem mutação T790M ou após um TKI de primeira ou segunda geração com mutação T790M e falha de osimertinibe. Os participantes que falharam anteriormente no tratamento com o osimertinibe como terapia de 1ª linha foram elegíveis, independentemente do seu status de mutação EGFR T790M. Um total de 492 pacientes foram aleatoriamente designados para quimioterapia mais pembrolizumabe ou placebo. O endpoint primário duplo foi sobrevida livre de progressão (SLP) por revisão central independente cega e sobrevida global (SG).
Após um acompanhamento médio de 42 meses, a SLP mediana foi de 5,6 meses com pembrolizumabe mais quimioterapia e 5,5 meses com placebo mais quimioterapia (HR 0,80, IC 95% [0,65, 0,97]; P = 0,0122 ) . A SG mediana foi de 15,9 meses e 14,7 meses, respectivamente (HR 0,84, IC 95% [0,69, 1,02]; P = 0,0362). Em ambas as análises, o valor de P não atingiu o limite de eficácia predefinido de P = 0,0117.
Os investigadores observaram uma tendência de maior benefício com pembrolizumabe no subconjunto de pacientes com expressão de tumor PD-L1 ≥ 1% por TPS, mas isso também não atingiu significância estatística . Os pesquisadores esperam estudar mais a fundo se há um benefício maior com a quimioimunoterapia em pacientes com maior expressão de PD-L1. A taxa de resposta objetiva foi de 29% com pembrolizumabe mais quimioterapia e 27,1% com placebo mais quimioterapia. Os resultados de segurança foram os esperados, com eventos adversos relacionados ao sistema imunológico e reações à infusão ocorrendo mais frequentemente com pembrolizumabe versus placebo (20,2% vs 8,1%).
Os achados desse estudo são consistentes com outros que avaliaram o papel da imunoterapia nesse cenário. O checkmate 722 também não evidenciou melhora na sobrevida livre de progressão com a adição de nivolumabe a quimioterapia com câncer de pulmão de não pequenas células resistente aos TKIs e com mutação EGFR recorrente. Análises de subconjuntos populacionais dos estudos IMpower 150 e Oriente-31 evidenciaram algum benefício da adição de antiangiogênico e imunoterapia à quimioterapia nesse cenário, mas o ensaio não foi desenvolvido para responder a esse questionamento.
Diante dos dados maduros desse estudo randomizado de fase 3 – o Keynote -789, há, agora, uma forte tendência a omitir a imunoterapia nos pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células metastáticos com mutação EGFR que progrediram a um inibidor de tirosina quinase, realizando o tratamento com combinação de platina e pemetrexede apenas. Se faz necessária a descoberta de biomarcadores que possam predizer qual grupo de pacientes EGFR mutados se beneficia da imunoterapia e quais os mecanismos que estão suprimindo o microambiente imunológico desses pacientes resistentes. O PD-L1 não parece ser um bom biomarcador e ainda não há resposta também quanto ao uso dos antiangiogênicos para esta indicação.
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