*Comentado por Dr. Lucas Campos
As atuais opções no tratamento de primeira linha dos pacientes com neoplasia de pulmão pequenas células avançado (doença extensa) são baseadas na combinação entre imunoterapia (Atezolizumabe ou Durvalumabe) e quimioterapia. Estas opções são fundamentadas por dois clássicos estudos – Impower 133 e CASPIAN. Contudo, apesar destes tratamentos melhorarem a sobrevida, a maioria dos pacientes apresentará progressão de doença, e a sobrevida média permanece em torno de 12 meses. Portanto, há uma necessidade de novas opções terapêuticas para pacientes neste cenário.
O imunoreceptor de linfócitos T com domínio Ig e ITIM (TIGIT) é um novo receptor de checkpoint imunológico que é altamente expresso em vários tipos de células imunes em diferentes neoplasias, incluindo o câncer pulmão pequenas células. Em camundongos a expressão do TIGIT é altamente correlacionada com o PD-L1.
Pesquisas mostram que a ativação do TIGIT previne a proliferação de células T, a produção de citocinas efetoras e morte de células tumorais alvo. Desta forma, a inibição da via de sinalização TIGIT tem o poder de ajudar e restaurar a resposta imune.
Neste contexto, a primeira medicação estudada com o poder de inibir o TIGIT é o Tiragolumabe, que já foi avaliada em estudo fase Ia/Ib (GO30103) em combinação com Atezolizumabe. Neste estudo a combinação mostrou resultados preliminares em vários tipos de câncer, especialmente o pulmão pequenas células e o carcinoma de cabeça e pescoço. Outro estudo que também avaliou a combinação foi o CITYSCAPE (fase II), em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células virgens de quimioterapia – demonstrou ser bem tolerada, apresentar melhora clínica e maior resposta objetiva.
O SKYSCRAPER-02 é um estudo fase III, randomizado e controlado por placebo, realizado para determinar se o efeito antitumoral e os benefícios em termos de sobrevida existentes com a combinação Imunoterapia + QT pode ser aprimorada com a adição do Tiragolumabe, em pacientes com neoplasia de pulmão pequenas células com doença extensa. Para este estudo os critérios de inclusão eram: maiores de 18 anos com doença histologicamente confirmada e virgens de tratamento, ECOG 0 ou 1. Pacientes com presença de metástase em sistema nervoso central foram permitidos no estudo.
Paciente foram randomizados de maneira 1:1 para receber: Tiragolumabe 600mg/dia, a cada 21 dias, ou placebo + Atezolizumabe e quimioterapia nas doses habituais para a patologia em questão. Este tratamento ocorreu por 04 ciclos e foi seguido por manutenção de Tiragolumabe ou placebo + Atezolizumabe. Não foi permitido modificações de doses, exceto nas quimioterapias, e não foi autorizado crossover entre os grupos.
O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão e sobrevida global, nos pacientes sem evidência de doença no sistema nervoso central. Vários endpoints secundários foram avaliados, como efeitos adversos, taxa de resposta objetiva, duração de resposta, entre outros.
No final da randomização, 490 pacientes foram incluídos de fevereiro de 2020 até março de 2021, em 121 locais ao redor de 23 países. Deste total, 243 foram randomizados para o grupo do Tiragolumabe e 247 para o grupo placebo. As características demográficas foram bem equilibradas entre os braços.
Ao final do acompanhamento dos pacientes, a sobrevida livre de progressão foi semelhante entre os grupos – 5.1 meses para o grupo que realizou o Tiragolumabe e 5.4 meses para os paciente do grupo controle. Taxa de sobrevida livre de progressão no 6
º e 12º foi de 35.2 e 14.2% para o grupo da medicação, e 42.4% e 17.3% para o grupo controle. Em ternos de sobrevida global também não foi evidenciado diferença entre os braços, 12.8 vs 12.9 meses.
Em pacientes com expressão de PD-L1 maior de 1% a sobrevida global foi maior no grupo que realizou o Tiragolumabe. Contudo, este dado é proveniente de análise exploratória e é preciso cautela em sua interpretação.
Este resultado foi encontrado também nos endpoints secundários como taxa de resposta objetiva e segurança. A taxa de eventos adversos foi semelhante entre os grupos, os eventos leves o os mais intensos ocorreram em semelhante frequência. Particularmente os efeitos considerados imuno relacionados foram mais comuns nos pacientes da medicação (54.4% vs 49.2%), todos bem manejados.
Em conclusão, a associação do Tiragolumabe e Atezolizumabe é segura para os pacientes, contudo, não demonstrou ganho em termos de sobrevida global e sobrevida livre de progressão para os pacientes com neoplasia de pulmão pequenas células – doença extensa. Mais dados são interessantes e necessários em relação aos subgrupos, especialmente nos pacientes com alta expressão de PD-L1, pois estes talvez tenham maior benefício com a associação.
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