*Comentado por Dr. Fernando Baracho
Introdução
A resistência adquirida à terapia com inibidor de aromatase (IA) associada a inibidor de CDK4/6 é uma barreira importante no tratamento de pacientes com câncer de mama avançado RH positivo/HER2 negativo. As mutações no gene ESR1, que codifica o receptor de estrogênio, podem surgir em até 40% dessas pacientes no momento da progressão da doença, levando à ativação estrogênio-independente do receptor hormonal.
O camizestranto, um degradador seletivo oral de receptores de estrogênio (SERD) de nova geração, mostrou eficácia prévia no cenário de segunda linha, incluindo pacientes com mutações em ESR1. O estudo SERENA-6, apresentado na sessão plenária da ASCO 2025, investigou a hipótese de que a troca precoce para camizestranto ao detectar mutações emergentes em ESR1 (antes da progressão clínica) poderia prolongar a sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação à continuação com IA.
Métodos
- Desenho: estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
- População: pacientes com câncer de mama avançado RH+/HER2− que receberam ao menos 6 meses de terapia de primeira linha com IA + inibidor de CDK4/6 (palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe).
- Critério de inclusão: detecção de mutação em ESR1 no DNA tumoral circulante (ctDNA) durante o tratamento, sem evidência de progressão clínica ou radiológica.
- Intervenção: troca do IA por camizestranto 75 mg/dia mantendo o CDK4/6 inibidor vs. manutenção da combinação IA + CDK4/6.
- Desfecho primário: sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador segundo RECIST 1.1.
- Desfechos secundários: SLP2 (segunda progressão), sobrevida global (SG), qualidade de vida e segurança.
Resultados
População
- Total de pacientes randomizados: 315 (157 camizestranto, 158 IA).
- Mediana de idade: 61 anos.
- Tempo mediano de tratamento prévio com IA + CDK4/6: 23,1 meses.
- Mutações mais frequentes: D538G (≈45%) e Y537S (≈39%).
Desfechos de Eficácia
- SLP (mediana):
- Camizestranto: 16,0 meses (IC95%: 12,7–18,2)
- IA: 9,2 meses (IC95%: 7,2–9,5)
- HR: 0,44 (IC95%: 0,31–0,60; p < 0,0001)
- SLP por revisão central independente:
- Camizestranto: 19,3 meses
- IA: 11,5 meses
- HR: 0,43 (IC95%: 0,29–0,63)
- Tempo até deterioração de qualidade de vida:
- Camizestranto: 23,0 meses
- IA: 6,4 meses
- HR: 0,53 (IC95%: 0,33–0,82)
- Sobrevida global (análise ainda imatura):
- HR: 0,91 (IC95%: 0,48–1,73)
Segurança
- Eventos adversos grau ≥3:
- Camizestranto: 60,0%
- IA: 45,8%
- Principais eventos: neutropenia (45,2% vs. 34,2%), leucopenia e anemia.
- Fotopsia: mais frequente com camizestranto (20,0%), porém leve e autolimitada.
- Discontinuações por toxicidade: 1,3% (camizestranto) vs. 1,9% (IA)
Discussão
O estudo SERENA-6 reforçou a estratégia adaptativa baseada em biomarcador e demonstrou benefício clínico da troca do IA para camizestranto no momento do surgimento de mutações ESR1, mesmo na ausência de progressão radiológica.
A análise dos subgrupos mostrou consistência dos benefícios em múltiplos estratos (idade, tipo de mutação, tempo de tratamento prévio, tipo de CDK4/6 inibidor). Além da eficácia, o atraso na deterioração da qualidade de vida adiciona valor clínico a essa abordagem.
A taxa de eventos adversos foi ligeiramente maior no grupo camizestranto, mas compatível com a toxicidade hematológica já esperada dos CDK4/6 inibidores. A tolerabilidade foi boa, com baixíssima taxa de descontinuação.
Deve-se reforçar os seguintes pontos fortes desse estudo:
- Estratégia inovadora guiada por biomarcador ctDNA.
- Evidência robusta com redução de 56% no risco de progressão ou morte.
- Benefício consistente em diversos subgrupos clínicos.
- Integração de desfechos de qualidade de vida.
E também é importante atentar para estas limitações:
- Dados de sobrevida global ainda imaturos.
- Substituição apenas do IA, mantendo o mesmo CDK4/6 inibidor — sem avaliação de troca do inibidor.
- Representatividade limitada de pacientes negros.
- Não determina a melhor frequência de testagem de ctDNA.
Conclusão
O estudo inovador SERENA-6 demonstrou que o camizestranto, um novo SERD oral, quando introduzido no momento da detecção precoce de mutações ESR1 durante a terapia de primeira linha com IA + CDK4/6 inibidor, prolonga de forma significativa a sobrevida livre de progressão, mantendo boa tolerabilidade e qualidade de vida.
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia