Os tumores estromais gastrointestinais (GIST) são os tumores mesenquimais mais comuns do trato gastrointestinal e as mutações nos genes que codificam a proteína receptora tirosina quinase ( KIT ) e o receptor α do fator de crescimento derivado de plaquetas ( PDGFRA ), presentes em até 80% e 10% dos GISTs, respectivamente, são agora reconhecidos como os principais impulsionadores do desenvolvimento do GIST e da sua progressão. O uso de inibidores de tirosina quinase (TKIs) no início dos anos 2000 revolucionou o cenário de tratamento para GIST avançado e três deles – imatinibe, sunitinibe e regorafenibe – agora são aprovados como terapia de primeira, segunda e terceira linhas, respectivamente.
Apesar das respostas iniciais impressionantes relatadas com imatinibe, quase todos esses respondedores eventualmente desenvolvem resistência às terapias.
Ripretinib, um TKI com amplo espectro de atividade contra mutações KIT e PDGFRa, mostrou uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão (PFS) em pacientes com GISTs avançados previamente tratados. No entanto, os efeitos dessa droga parecem ser limitados. Portanto, são necessários novos medicamentos com mecanismos de ação alternativos.
A proteína de choque térmico 90 (HSP90) foi identificada como uma chaperona molecular necessária para a estabilização apropriada de KIT e PDGFRA. O pimitespib (TAS-116) é um inibidor oral de HSP90 que inibe o crescimento e induz a apoptose em linhas celulares de GISTs sensíveis e resistentes ao imatinib . Um primeiro estudo de fase I em humanos determinou a dose recomendada de pimitespib e demonstrou seu perfil de toxicidade aceitável e atividade clínica promissora em pacientes com tumores sólidos avançados , incluindo o GIST. Com base nesses achados preliminares, um estudo de fase II foi realizado em pacientes com GIST avançado que falharam ou eram intolerantes ao imatinibe, sunitinibe e regorafenibe no Japão. Nesta população refratária, o pimitespib demonstrou atividade significativa, com PFS mediana e sobrevida global (OS) de 4,4 meses (95% (IC) 2,8-6,0 meses) e 11,5 meses [IC 95% 7,0 meses não alcançado (NR )], respectivamente.
Assim sendo, o estudo Chapter -GIST -3, de fase III, publicado no Annals of Oncology em setembro de 2022, avaliou a eficácia e segurança do pimitespibe como terapia de quarta linha em pacientes com GIST avançado refratário a imatinibe, sunitinibe e regorafenibe. O ensaio consistiu em dois períodos: um de tratamento randomizado, duplo-cego, e um de tratamento opcional, aberto. Pacientes com idade ≥20 anos com GIST confirmado histologicamente eram elegíveis se tivessem: ≥1 lesão mensurável de acordo com os RECIST v1.1, com exceção de linfonodos, que foram escolhidos como lesões não – alvo; ECOG 1; que receberam tratamento prévio com imatinibe , sunitinibe e regorafenibe, com doença radiológica progressiva (DP) conforme mRECIST ou DP clínica; ou intolerância ao mais recente desses tratamentos.
Entre 31 de outubro de 2018 e 30 de abril de 2020, 86 pacientes foram randomizados e receberam ≥1 dose de pimitespib (n = 58) ou placebo ( n = 28) em seis locais de estudo no Japão .Os pacientes inscritos no período duplo-cego receberam pimitespibe oral 160 mg/dia ou placebo combinado em jejum por 5 dias consecutivos, seguido de 2 dias de descanso em ciclos de 21 dias. Para o período aberto, os pacientes com DP definida por mRECIST durante o período duplo-cego foram cruzados para receber pimitespibe 160 mg/dia se originalmente atribuído ao placebo, ou continuar o tratamento aberto com pimitespibe na mesma dose ou inferior a sua última dose, se inicialmente atribuído ao pimitespib. O desfecho primário foi PFS (definido como o período entre a data da randomização até a data da progressão radiológica ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro).
Os desfechos secundários incluíram PFS avaliado pelo investigador, SG (definido como o período entre a data da randomização até a data da morte por qualquer causa), taxa de resposta (proporção de pacientes que obtiveram resposta completa ou parcial), taxa de controle da doença (proporção de pacientes que atingiram resposta completa, resposta parcial ou doença estável por ≥12 semanas e ≥6 semanas como post hoc análise), tempo de progressão (definido como o período entre a data de randomização até a data da DP radiológica) e PFS no período de rótulo aberto (definido como o período entre a data da primeira administração de pimitespibe de rótulo aberto até o data da DP radiológica ou óbito por qualquer causa).
A PFS mediana foi de 2,8 meses [(IC) 95% 1,6-2,9 meses] com pimitespib versus 1,4 meses (0,9-1,8 meses) com placebo [ (HR) 0,51 (IC 95% 0,30-0,87); P unilateral = 0,006]. Pimitespib mostrou uma melhora na OS ajustada cruzada em comparação com placebo [HR 0,42 (0,21-0,85), P unilateral = 0,007]. Dezessete (60,7%) pacientes que receberam placebo cruzado para pimitespib; a PFS mediana após o cruzamento foi de 2,7 meses (IC 95% 0,7-4,1 meses). Os eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento mais comuns com pimitespib (≥30%) foram diarreia (74,1%) e redução do apetite (31,0%); o EA relacionado ao tratamento mais comum (≥10%) grau ≥3 foi diarreia (13,8%). AEs relacionados ao tratamento que levaram à descontinuação do pimitespib ocorreram em três (5,2%) pacientes.
O pimitespib melhorou significativamente a PFS e o OS ajustado cruzado em comparação com o placebo e teve um perfil de segurança aceitável em pacientes com GIST avançado refratário aos TKIs padrão.
Uma limitação do estudo foi que os dados foram limitados a pacientes japoneses; assim, esses resultados devem ser interpretados com cautela na extrapolação para outras populações. No entanto, o estudo de fase I confirmou que não houve diferenças raciais em relação à exposição ao pimitespib.
O pimitespib pode ser considerado uma nova opção de tratamento no cenário de quarta linha para GIST refratário às terapias padrão. Devido ao seu mecanismo de ação diferente e perfil de toxicidade leve, o desenvolvimento futuro do pimitespib tem potencial em combinação com vários TKIs e mais precoce no algoritmo de tratamento para o GIST.