Comentado por: Dra Samara Aquino
O carcinoma de células escamosas (CEC) cutâneo é o segundo câncer de pele mais comum em todo o mundo, com aproximadamente 2,4 milhões de novos casos e 56 mil mortes em 2019. De 1990 a 2019 a incidência global aumentou mais que 200%. Cemiplimabe, um anti-PD1, tem sido aprovado para o tratamento de CEC cutâneo localmente avançado ou metastático para os quais não há opção de tratamento curativo. Em estudos envolvendo pacientes com CEC avançado, cemiplimabe alcançou uma resposta objetiva em 44 a 50% dos pacientes, com um controle de doença durável e melhora da qualidade de vida.
Os resultados promissores de imunoterapia no cenário do CEC cutâneo avançado geraram o interesse de avaliar esta terapia no cenário neoadjuvante. Estudo piloto de centro único, envolvendo a administração de duas doses de cemiplimabe neoadjuvante em 20 pacientes com CEC cutâneo ressecável estádio III a IV (M0), encontrou 50% de resposta patológica completa. Com o intuito de gerar dados confirmatórios e formalmente acessar a eficácia de até quatro doses de cemiplimabe neoadjuvante este estudo de fase II, braço único, foi realizado.
Foram elegíveis pacientes de 18 anos ou mais, ECOG 0 ou 1, com CEC cutâneo estadio II, III e IV (M0) para os quais cirurgia seria indicada de rotina. O estadiamento tumor-nódulo-metástase (TNM) para tumores com envolvimento de cabeça e pescoço foi baseado na 8ª edição do American Joint Committee on Cancer Staging Manual, já o estadiamento TNM de lesões sem envolvimento de cabeça e pescoço foi baseado na nona edição Union for International Cancer Control Manual of Clinical Oncology. Pacientes com doença estadio II deveriam ter um tumor primário de pelo menos 3cm nas maiores dimensões. Pacientes que receberam tratamento com radioterapia para tratamento de CEC cutâneo foram inelegíveis.
Os pacientes receberam tratamento com cemiplimabe, 350mg intravenosa a cada 3 semanas, até 4 doses em um período de 12 semanas ou até toxidade limitante, progressão de doença e toxidade limitante. Pacientes realizavam exames de imagem (tomografia, ressonância magnética ou ambos) de baseline, na semana 6 (antes da terceira dose) e na semana 12 (antes da cirurgia). Imagem externa das lesões visíveis era registrado através de fotografia. Após o período neoadjuvante a janela especificada pelo protocolo para cirurgia foi entre os dias 75 a 100.
O desfecho primário do estudo foi resposta patológica completa determinada por revisão independente. O desfecho secundário foi resposta patológica maior, definida como presença de células tumorais viáveis em até 10% do espécime cirúrgico, também definido por revisão independente. Outros desfechos secundários incluíram resposta patológica completa e maior definido por um laboratório local, resposta objetiva na imagem (definida por RECIST 1.1) e segurança. Foram realizadas análises exploratórias de associação potencial entre expressão de PD-L1, carga mutacional e resposta ao tratamento. O PD-L1 foi determinado por imunoistoquímica, através do clone SP 263, sendo classificado como negativo se PD-L1 < 1% ou positivo se ≥ 1%. A carga mutacional tumoral (TMB) foi definida através do TruSight Oncology 500, sendo classificada como alta (maior ou igual a mediana do TMB da população do estudo) ou baixa (menor que a mediana de TMB da população do estudo).
Quanto aos resultados, um total de 79 pacientes começaram a receber o tratamento do estudo, a mediana de idade era 73 anos, maioria dos pacientes eram homens (85%, 67 pacientes), o sítio anatômico primário predominante foi cabeça e pescoço (91%, 72 pacientes), ECOG 0 (76%, 60 pacientes), maioria estadio III (48%, 38 pacientes) ou IV (46%, 36 pacientes) e 60% com metástase linfonodal (47 pacientes). Durante o período neoadjuvante, 62 pacientes receberam as quatro doses de cemiplimabe. Resposta patológica completa foi observada em 40 pacientes (51%). Resposta patológica maior foi vista em 10 pacientes (13%).
Entre os 17 pacientes que não fizeram as quatro doses de cemiplimabe neoadjuvante, a razão mais comum foi progressão de doença. Nove pacientes não realizaram cirurgia na janela cirúrgica, não sendo realizado avaliação patológica. Resposta objetiva por imagem foi observada em 54 pacientes (68%), destes 5 pacientes tiveram resposta completa, 49 tiveram resposta parcial, 16 tiveram doença estável e 8 tiveram progressão de doença. A porcentagem de pacientes com resposta completa por imagem (6%) foi muito menor que a porcentagem de resposta patológica completa (51%).
Evento adverso de qualquer grau relacionado ao tratamento foi visto em 72% dos pacientes, sendo fadiga o mais comum (28%), seguido de rash maculopapular (14%) e diarreia 11%. Eventos adversos imuno-relacionados ocorreram em 12 pacientes, sendo grau 3 em 3 pacientes. Foram relatados 4 eventos adversos fatais, sendo 1 classificado como provavelmente relacionado ao tratamento.
Dos pacientes incluídos no estudo 56 realizaram pesquisa de PD-L1, 15 com expressão < 1% e 41 com expressão ≥ 1%. Resposta patológica foi observada em ambos os grupos, mas a porcentagem de pacientes com resposta patológica completa foi menor naqueles PD-L1 negativos, assim como porcentagem de pacientes com resposta por imagem também foi maior nos PD-L1 positivos. A mediana de TMB foi de 58.5 mutações por megabase, sendo de 61.1 mutações/Mb entre os 28 pacientes que tiveram uma resposta patológica, e 46.2 mutações/Mb entre os 22 pacientes que não tiveram resposta patológica completa ou maior. Contudo, devido a grande variação de valores nenhuma correlação pode ser feita entre eficácia e TMB.
Os autores consideram que o potencial de cirurgia conservadora de função, junto com a alta incidência de resposta patológica completa justificam o uso de cemiplimabe neoadjuvante nesta população. O que é consistente com dados de outros estudos utilizando esta droga em cenários diferentes nos pacientes com CEC cutâneo.
Referência:
Neil D Gross, Davia M Miller, Nikhil I Khushalani, et al. Neoadjuvant Cemiplimab for Stage II to IV Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022 Sep 12.