Comentado por Cecília Arraes*
Publicado hoje no Jornal Americano de Oncologia os dados de Sobrevida global do estudo POLO, importante trial de fase III que trouxe novidades no tratamento de câncer de Pâncreas.
O câncer de Pâncreas é a sétima causa de morte por câncer em todo mundo, mas vem com incidência crescente. A taxa de sobrevida em 5 anos é de apenas 9-11%. Os pacientes com doenças metastáticas ao diagnóstico têm taxa de sobrevida em 5 anos de 3%. As quimioterapias de primeira linha proporcionam sobrevida livre de progressão mediana de 6 meses.
O câncer de Pâncreas foi relacionado a mutação do gene BRCA, assim como câncer de mama, próstata e ovário. De acordo com o próprio estudo POLO, aproximadamente 4-8% dos pacientes terão mutação germinativa nesse gene que codifica proteínas que reparam danos causados ao DNA durante a replicação celular, aumentando a chance de desenvolvimento do câncer.
Assim como no câncer de ovário e Mama, os pacientes com câncer de pâncreas com mutação germinativa de BRCA 1 e 2 têm maior sensibilidade a quimioterapia a base de platina e respondem ao uso de inibidores de PARP, como Olaparibe.
O objetivo do estudo POLO foi avaliar a eficácia do tratamento de manutenção com Olaparibe no grupo de pacientes com Câncer de Pâncreas EC IV com mutação germinativa de BRCA cuja doença não progredia após por pelo menos 16 semanas de terapia de primeira linha com quimioterapia a base de platina. O objetivo do estudo foi provar benefício em sobrevida livre de progressão, sobrevida lobal e qualidade de vida.
Em 2019, tivemos a publicação dos resultados de sobrevida livre de progressão (SLP) do trabalho que demonstrou redução do risco de progressão de 47% (SLP 7,4 x 3,8meses HR de 0,53 e p= 0,004). A incidência de efeitos adversos foi semelhante ao de outros trabalhos com uso de Olaparibe. Nessa publicação, os dados de sobrevida global já foram relatados, demonstrando ausência de benefício, mas tratou-se e analise interina. Baseado nesses dados, o Olaparibe foi aprovado para uso em vários países, inclusive no Brasil, em 2020.
Na publicação desse mês, a JCO traz os dados finais de sobrevida global que se mostraram novamente negativos – 19 meses no braço de Olaparibe e 19,2m no braço do placebo (HR: 0,83/ p-0,34). No momento da análise, 28,3% dos pacientes no braço experimental estavam vivos contra apenas 17,7% do braço placebo. A sobrevida global em 2 anos foi de 37% x 27,4%. Para este subconjunto de pacientes, a duração mediana do tratamento do estudo foi de 25,9 meses no braço de olaparibe e de 7,3 meses no braço de placebo. O maior ponto de separação nas curvas ocorreu aos 36 meses, momento em que as taxas de sobrevida foram de 33,9% no braço de olaparibe e de 17,8% no braço de placebo. Não houve diferença na analise de subgrupo, mas houve tendência de maior beneficio para os pacientes que fizeram quimioterapia por mais de 6 meses (SG 32,5m x 20 meses) do que os que fizeram menos de 6 meses (SG 17m versus 15 meses).
Apesar de resultados sem significância estatística em sobrevida global, os outro desfechos relevantes foram alcançados. A sobrevida livre de progressão foi de 6,7m versus 3,7 meses (HR 0,49) com taxas estimadas de SLP em 3 anos de 37,1% x 5,4%. Houve superioridade em tempo para primeiro tratamento subsequente (9 meses versus 5,4 meses – HR = 0,44), tempo para segundo tratamento (14,9 versus 96 meses – HR = 0,61), tempo para descontinuação do tratamento ou morte. O tempo para segundo progressão também foi maior com Olaparibe, apesar de não ter atingido significância estatística (HR: 0,66), com taxa estimada de sobrevida livre de segunda progressão aos 3 anos de 31,2% versus 13,1%.
Os efeitos adversos mais comuns foram náusea, fadiga, diarréia, anemia. Aproximadamente 31,1% foram eventos sérios e houve 9% de descontinuidade do tratamento por evento adverso. Efeito adverso grau 3 ou maior representou 49%, mas não houve impacto em qualidade de vida com o tratamento. Não houve casos de neoplasias secundários ou síndromes mielodisplásicas.
O POLO foi o primeiro estudo que avaliou papel de inibidores de PAP como terapia de manutenção em câncer de pâncreas. Apesar de não atingir significância estatística, uma proporção maior de pacientes permanece vivo no braço do Olaparibe, principalmente nos pacientes que ultrapassam os 24 meses, sugerindo que essa droga possa de fato se relacionar com controle de doença a longo prazo. Outros desfechos também foram superiores o que nos leva a manter entusiasmo com essa classe, num cenário tão particular de doença e nos estimular a continuar estudando e investindo em tratamento personalizado.
Referência:
Kindler et al – Overall Survival Results From the POLO Trial: A Phase III Study of Active Maintenance Olaparib Versus Placebo for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer – Journal of Clinical Oncology 40, no. 34 (December 01, 2022) 3929-3939. DOI: 10.1200/JCO.21.01604
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia.
Atualização do estudo de fase III POLO – Dados de Sobrevida Global de Olaparibe de manutenção em Câncer de Pâncreas metastático com mutação germinativa de BRCA.
Comentado por Cecília Arraes*
Publicado hoje no Jornal Americano de Oncologia os dados de Sobrevida global do estudo POLO, importante trial de fase III que trouxe novidades no tratamento de câncer de Pâncreas.
O câncer de Pâncreas é a sétima causa de morte por câncer em todo mundo, mas vem com incidência crescente. A taxa de sobrevida em 5 anos é de apenas 9-11%. Os pacientes com doenças metastáticas ao diagnóstico têm taxa de sobrevida em 5 anos de 3%. As quimioterapias de primeira linha proporcionam sobrevida livre de progressão mediana de 6 meses.
O câncer de Pâncreas foi relacionado a mutação do gene BRCA, assim como câncer de mama, próstata e ovário. De acordo com o próprio estudo POLO, aproximadamente 4-8% dos pacientes terão mutação germinativa nesse gene que codifica proteínas que reparam danos causados ao DNA durante a replicação celular, aumentando a chance de desenvolvimento do câncer.
Assim como no câncer de ovário e Mama, os pacientes com câncer de pâncreas com mutação germinativa de BRCA 1 e 2 têm maior sensibilidade a quimioterapia a base de platina e respondem ao uso de inibidores de PARP, como Olaparibe.
O objetivo do estudo POLO foi avaliar a eficácia do tratamento de manutenção com Olaparibe no grupo de pacientes com Câncer de Pâncreas EC IV com mutação germinativa de BRCA cuja doença não progredia após por pelo menos 16 semanas de terapia de primeira linha com quimioterapia a base de platina. O objetivo do estudo foi provar benefício em sobrevida livre de progressão, sobrevida lobal e qualidade de vida.
Em 2019, tivemos a publicação dos resultados de sobrevida livre de progressão (SLP) do trabalho que demonstrou redução do risco de progressão de 47% (SLP 7,4 x 3,8meses HR de 0,53 e p= 0,004). A incidência de efeitos adversos foi semelhante ao de outros trabalhos com uso de Olaparibe. Nessa publicação, os dados de sobrevida global já foram relatados, demonstrando ausência de benefício, mas tratou-se e analise interina. Baseado nesses dados, o Olaparibe foi aprovado para uso em vários países, inclusive no Brasil, em 2020.
Na publicação desse mês, a JCO traz os dados finais de sobrevida global que se mostraram novamente negativos – 19 meses no braço de Olaparibe e 19,2m no braço do placebo (HR: 0,83/ p-0,34). No momento da análise, 28,3% dos pacientes no braço experimental estavam vivos contra apenas 17,7% do braço placebo. A sobrevida global em 2 anos foi de 37% x 27,4%. Para este subconjunto de pacientes, a duração mediana do tratamento do estudo foi de 25,9 meses no braço de olaparibe e de 7,3 meses no braço de placebo. O maior ponto de separação nas curvas ocorreu aos 36 meses, momento em que as taxas de sobrevida foram de 33,9% no braço de olaparibe e de 17,8% no braço de placebo. Não houve diferença na analise de subgrupo, mas houve tendência de maior beneficio para os pacientes que fizeram quimioterapia por mais de 6 meses (SG 32,5m x 20 meses) do que os que fizeram menos de 6 meses (SG 17m versus 15 meses).
Apesar de resultados sem significância estatística em sobrevida global, os outro desfechos relevantes foram alcançados. A sobrevida livre de progressão foi de 6,7m versus 3,7 meses (HR 0,49) com taxas estimadas de SLP em 3 anos de 37,1% x 5,4%. Houve superioridade em tempo para primeiro tratamento subsequente (9 meses versus 5,4 meses – HR = 0,44), tempo para segundo tratamento (14,9 versus 96 meses – HR = 0,61), tempo para descontinuação do tratamento ou morte. O tempo para segundo progressão também foi maior com Olaparibe, apesar de não ter atingido significância estatística (HR: 0,66), com taxa estimada de sobrevida livre de segunda progressão aos 3 anos de 31,2% versus 13,1%.
Os efeitos adversos mais comuns foram náusea, fadiga, diarréia, anemia. Aproximadamente 31,1% foram eventos sérios e houve 9% de descontinuidade do tratamento por evento adverso. Efeito adverso grau 3 ou maior representou 49%, mas não houve impacto em qualidade de vida com o tratamento. Não houve casos de neoplasias secundários ou síndromes mielodisplásicas.
O POLO foi o primeiro estudo que avaliou papel de inibidores de PAP como terapia de manutenção em câncer de pâncreas. Apesar de não atingir significância estatística, uma proporção maior de pacientes permanece vivo no braço do Olaparibe, principalmente nos pacientes que ultrapassam os 24 meses, sugerindo que essa droga possa de fato se relacionar com controle de doença a longo prazo. Outros desfechos também foram superiores o que nos leva a manter entusiasmo com essa classe, num cenário tão particular de doença e nos estimular a continuar estudando e investindo em tratamento personalizado.
Referência:
Kindler et al – Overall Survival Results From the POLO Trial: A Phase III Study of Active Maintenance Olaparib Versus Placebo for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer – Journal of Clinical Oncology 40, no. 34 (December 01, 2022) 3929-3939. DOI: 10.1200/JCO.21.01604
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia.