Comentado por Dra. Cecília Arraes *
Esse final de semana voltamos de um encontro com Oncologistas dedicados a tumores do trato Gastrointestinais (GTG) e um debate caloroso ocorreu em torno do tema da terapia neoadjuvante total (TNT) com radioterapia de curta duração para tumores de reto após os dados de atualização do RAPIDO trial. Hoje trago para vocês esses dados resumidos e uma breve reflexão sobre essa atualização.
Em 20 de janeiro de 2023, foi publicado os dados de 5 anos de seguimento do RAPIDO na revista Annals of Sugery. O objetivo da publicação foi atualização dos números de recorrência local e recorrência local precoce, além dos dados atualizados de sobrevida global.
Para quem não lembra, o RAPIDO foi um estudo de fase 3, multicêntrico, que randomizou paciente com câncer de Reto (até 16 cm da margem anal), localmente avançados e de alto risco – T4a/T4b, N2, invasão vascular extramural, fáscia mesorretal comprometida – para tratamento padrão com radioterapia de longa duração associada a quimioterapia seguido de cirurgia (excisão total do mesorreto) versus o braço experimental que faria radioterapia de curta duração seguido de quimioterapia neoadjuvante (TNT) seguido de cirurgia. Os pacientes no braço padrão poderiam receber ou não quimioterapia adjuvante. O objetivo primário do estudo foi avaliar redução do risco de falha relacionada a doença – envolve a taxa de falha local e a distância. Desfecho este que foi atingido na primeira publicação com números de 23,7% versus 30,4% e HR 0,75 aos 3 anos, mas aos 5 anos, esse número subiu para 28% versus 34% com HR de 0,79.
A taxa de recidiva locorregional e a taxa de recidiva locorregional precoce foram objetivo secundários do estudo e sobre eles que falaremos agora, apesar do trial não ter tido poder estatístico para análise desses desfechos.
Dos 920 pacientes randomizados, 906 foram elegíveis para analise de recorrência local: 406 no braço experimental e 446 no braço padrão. Desses 906 pacientes, 857 tiveram ressecção R0/R1.
Recorrência locorregional foi detectada em 54/460 (11.7%) e 36/446 (8,1%) – p= 0,07 – no grupo experimental e no grupo padrão respectivamente. Não houve diferença na seleção de pacientes em cada grupo.
Nos pacientes submetidos a ressecção R0/R1 houve uma maior taxa de recorrência no grupo experimental 44/431 (10%) versus 26/428 (6%) p=0,027. Após ressecção R0, mais recorrências locais ocorreram no grupo experimental 7,2% versus 3,9% (p=0,049) e uma diferença numérica similar no grupo R1, mas sem significância estatística (39% versus 20,5% p=0,06).
A atualização de 5 anos do RAPIDO mostrou que a falha relacionada a doença ainda foi menor no grupo experimental – 28% versus 34% no grupo padrão, com HR 0,79, mas esses dados foram inferiores aos resultados em 3 anos, pela maior taxa de recorrência local. Em relação a metástases a distância, o tratamento neoadjuvante total continua sendo superior com 23% de metástases versus 30.4% no grupo experimental HR 0,73. Em relação a sobrevida global, não houve diferença 81.7% versus 80.2% com HR de 0,91.
O RAPIDO trial demonstrou que a taxa de recorrência local geral foi de 7,8%, o qual é comparável a outros dados da literatura para esse perfil de paciente, mas inegavelmente, o resultado foi pior no grupo experimental. Com follow up de 5,6 anos, houve piora do desfecho de recorrência local 12% no grupo experimental versus 8% no grupo padrão.
O que justifica esse pior desfecho em recorrência local?
Não podemos atribuir este resultado a desbalanço entre os grupos. Ambos apresentavam mesmo perfil de pacientes, porém, mais pacientes no grupo experimental tiveram lesão de fáscia mesorretal durante a cirurgia e nesse grupo de pacientes, a recorrência foi maior, o que talvez possa ser explicado pelo tempo maior entre o tratamento radioterápico e a cirurgia, tornando o tecido mesorretal mais fibrótico ou frágil.
Outro fator de diferença foi em relação a técnica de radioterapia. No grupo experimental, mais pacientes receberam RDT 3D versus IMRT que foi mais usada no grupo padrão. As taxas de recidiva foram maiores apenas no grupo experimental que fez 3D.
Em relação a short course versus tratamento padrão, metanálise publicada em 2022 não demonstra diferença nos desfechos de recorrência local atribuída à esta técnica quando associadas a terapia neoadjuvante total.
Outros pontos de reflexão são o tempo para cirurgia. O grupo experimental levava em média 40 semanas para cirurgia, enquanto o padrão, 25 semanas. Além disso, os pacientes com tratamento experimental tiveram mais taxa de downstaging por RM e colocados como bons respondedores, isso pode ter levado a cirurgias menores nesse grupo de pacientes, uma vez que o grupo experimental teve mais ressecções abdominais baixas e maior taxa de preservação do esfíncter do que ressecções abdominoperineais. Quando analisados as taxas de recidiva em pacientes submetidos a RAP, a taxa de recorrência local foi igual nos dois grupos – seria a técnica cirúrgica o problema? É importante o planejamento da cirurgia pela ressonância de base do paciente. Por outro lado, em relação aos maus respondedores, um atraso na cirurgia pode comprometer bastante esse grupo de pacientes. Logo, avaliação durante o TNT pode ser importante na seleção desses pacientes de alto risco para uma cirurgia mais precoce.
Em relação ao comprometimento de linfonodos laterais, na época da randomização do estudo, era menos difundido a ressecção de tais cadeias linfonodais e sabe-se que linfonodos laterais comprometidos aumentam o risco de recorrência.
Ainda, não podemos deixar de pontuar que no braço padrão, a escolha de realizar quimioterapia adjuvante ficou a critério do investigador e apenas 47% dos pacientes receberam quimioterapia adjuvante. Essa diferença importante de tratamento sistêmico acaba favorecendo o grupo experimental e explica maior controle de doença metastática neste braço.
Em conclusão, os resultados iniciais do RAPIDO mostraram ganho na diminuição de falha relacionada a doença com estratégia de TNT e radio de curta duração, além de o dobro de taxa de resposta patológica completa, as custas de manutenção de qualidade de vida, sem piora das funções intestinais e toxicidade tardia. Entretanto, houve pior recorrência local após cirurgia R0/R1 para grupo experimental. É necessário melhor refinamento da estratégia TNT com avaliação precoce de resposta e interrupção do tratamento neoadjuvante em caso de falha ou mesmo progressão, melhor planejamento radioterápico, melhor estratégia cirurgia com ressecção de linfonodos laterais e cirurgia baseada no tumor pré-tratamento.
Referências:
- Dijkstra, Esmée A. MD et al. Locoregional Failure During and After Short-course Radiotherapy followed by Chemotherapy and Surgery Compared to Long-course Chemoradiotherapy and Surgery – A Five-year Follow-up of the RAPIDO Trial. Annals of Surgery ():10.1097/SLA.0000000000005799, January 20, 2023. DOI: 10.1097/SLA.0000000000005799.
- Glynne-Jones, R., Hollingshead, J. TNT and local recurrence in the RAPIDO trial — untangling the puzzle. Nat Rev Clin Oncol (2023). doi.org/10.1038/s41571-023-00751-4
- Liao, C.-K.; Kuo, Y.-T.; Lin, Y.-C.; Chern, Y.-J.; Hsu, Y.-J.; Yu, Y.-L.; Chiang, J.-M.; Hsieh, P.-S.; Yeh, C.-Y.; You, J.-F. Neoadjuvant Short-Course Radiotherapy Followed by Consolidation Chemotherapy before Surgery for Treating Locally Advanced Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Curr. Oncol. 2022, 29, 3708-3727. https://doi.org/10.3390/curroncol29050297
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia.