Apesar dos avanços no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), as opções de tratamento eficazes são escassas para pacientes com com mutação KRAS G12C. Sabe-se que o KRAS tem sido considerado um alvo bastante resistente às terapias utilizadas atualmente, no entanto, a compreensão aprimorada desse gene resultou em pesquisas com novos medicamentos que pudessem vencer essa resistência e na recente aprovação do sotorasibe para pacientes com CPNPC metastático com mutação em KRAS G12C (com base em uma taxa de resposta objetiva de 37,1% em 124 pacientes).
O KRAS é o oncogene que mais apresenta mutação nas neoplasias humanas e estas mutações ocorrem em cerca de 25% dos cânceres de pulmão de não pequenas células. Mutações de KRAS G12C podem acometer 3 a 4% dos cânceres colorretais e 1 a 2% dos cânceres biliares e pancreáticos, além de ocorrerem em aproximadamente 14% dos adenocarcinomas e em 0,5 a 4% dos escamosos de câncer de pulmão de não pequenas células.
Assim como o sotorasibe, o adagrasibe é um inibidor covalente seletivo de KRAS G12C; no entanto, existem algumas diferenças farmacológicas entre as moléculas: a meia-vida do fármaco de 5 horas para o sotorasibe em comparação com 23 horas para o adagrasibe, a exposição prolongada dependente da dose e o potencial de penetração no SNC do adagrasibe. Tal medicação foi avaliada no KRYSTAL-1, um estudo de coorte de expansão múltipla de fase 1–2 envolvendo pacientes com tumores sólidos avançados que abrigam uma mutação KRAS G12C. A atividade clínica do adagrasibe foi demonstrada em pacientes com tumores sólidos com mutação KRAS G12C, incluindo câncer colorretal, pancreático e do trato biliar.
O KRYSTAL – 1, coorte de registro de fase 2 publicada na NEJM em julho de 2022, avaliou o adagrasibe (600 mg via oral duas vezes ao dia) em pacientes com CPNPC com mutação KRAS G12C previamente tratados com quimioterapia à base de platina e com terapia anti PD-1/anti -PD L1 (em sequência ou concomitantemente, sem restrição de ordem ou número de terapias). O endpoint primário foi a resposta objetiva avaliada por revisão central independente e cega. Os desfechos secundários incluíram: a duração da resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e segurança.
Em 15 de outubro de 2021, 116 pacientes com CPNPC com mutação KRAS G12C foram tratados, com seguimento médio de 12,9 meses. 98,3% haviam recebido previamente tanto quimioterapia quanto imunoterapia. Dos 112 pacientes com doença mensurável no início do estudo, 48 (42,9%) tiveram uma resposta objetiva confirmada. A duração mediana da resposta foi de 8,5 meses (intervalo de confiança de 95% [IC], 6,2 a 13,8), e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 6,5 meses (IC 95%, 4,7 a 8,4). Em 15 de janeiro de 2022 (acompanhamento mediano 15,6 meses), a sobrevida global mediana foi de 12,6 meses (IC de 95%, 9,2 a 19,2). Entre 33 pacientes com metástases no sistema nervoso central estáveis e previamente tratadas, a taxa de resposta objetiva confirmada intracraniana foi de 33,3% (IC 95%, 18,0 a 51,8). As taxas de resposta objetiva confirmadas em pacientes com alterações concomitantes em STK11, KEAP1, TP53 e CDKN2A foram 40,5%, 28,6%, 51,4% e 58,3%, respectivamente. Dos 86 pacientes avaliados quanto à expressão de PD-L1, as taxas de resposta objetiva confirmadas foram semelhantes entre os subgrupos de expressão de PD-L1 (41,7 a 46,8%). Os eventos adversos atribuídos pelos investigadores ao tratamento foram relatados em 113 pacientes (97,4%); os mais comuns foram: diarreia (62,9%), náuseas (62,1%), vômitos (47,4%), fadiga (40,5%), aumento de ALT (27,6%), aumento do nível de creatinina (25,9%) e aumento de AST (25,0%). A maioria dos eventos adversos relacionados ao tratamento frequentemente observados foram de grau 1 ou 2. Um total de 52 pacientes (44,8%) teve eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior.
O adagrasibe mostrou eficácia clínica na maioria dos subgrupos definidos de acordo com as características basais, inclusive em pacientes com metástases no SNC. Embora 600 mg duas vezes ao dia tenha sido escolhida com a dose nesse estudo de fase 2, eventos adversos que resultaram em interrupção ou redução da dose ocorreram em 61,2% e 51,7% dos pacientes, respectivamente. Pouco mais da metade dos eventos adversos foram de baixa gravidade e solucionados rapidamente, resultando em uma baixa taxa de descontinuação do tratamento (6,9%). No geral, 44,8% dos pacientes tiveram eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior. Muitos pacientes com resposta tumoral tiveram uma interrupção da dose, redução ou ambos durante o tratamento. As avaliações de um nível de dose adicional (400 mg por via oral duas vezes ao dia) estão em andamento. Nesta coorte de fase 2, o adagrasib promoveu um benefício clínico duradouro em pacientes com CPNPC com mutação KRAS G12C avançado previamente tratado. Outros estudos estão sendo desenvolvidos a fim de elucidar melhor os benefícios tanto no cenário de monoterapia quanto na combinação com outros fármacos, como docetaxel ou pembrolizumabe.