Pacientes com melanoma localmente avançado tem um alto risco de recorrência e morte câncer específica, podendo chegar a 75% de risco de morte naqueles pacientes com linfonodo positivo. Tratamentos adjuvantes atualmente disponíveis reduzem o risco de recorrência em cerca de 50%, porém ainda com necessidade de confirmação do seu impacto em sobrevida global. Intensificação de tratamento adjuvante com a combinação de nivolumabe e ipilimumabe foi avaliado no estudo Checkmate-915, contudo, quando comparado com nivolumabe em monoterapia o combo não aumentou sobrevida livre de recorrência (SLR) e foi associado com aumento significativo de toxidade (eventos adversos grau 3-4 de 43% versus 23%). Terapia neoadjuvante, quando comparado a cirurgia upfront ou tratamento adjuvante, apresenta vantagens como ajudar a entender mecanismo moleculares e imunobiológicos de resistência e resposta ao tratamento, um possível aumento da expansão de células T antígeno específicas devido a presença do tumor no momento do tratamento, além da possibilidade de se intensificar tratamento com combinações por um curto período pré-operatório.
O gene ativador de linfócitos 3 (LAG-3) regula um checkpoint imune inibitório limitante da atividade da célula T e é um marcador de exaustão desta célula. Relatlimabe é um anticorpo monoclonal humano IgG4 que se liga ao LAG-3 e bloqueia sua ação inibitória. Este pequeno estudo se propôs a avaliar a combinação de nivolumabe e relatlimabe no tratamento neoadjuvante de pacientes com melanoma ressecável estadio III ou IV com doença oligometastática. Foram 30 pacientes elegíveis, a média de idade foi de 60 anos, 63% dos pacientes eram homens, 60% tinham estádio IIIB (26% IIIC, 7% IIID e 7% M1A), 67% tinham cirurgia prévia de melanoma, 17% eram BRAF-mutado e 1 paciente tinha feito terapia sistêmica prévia com inibidor de BRAF e MEK.
Os pacientes elegíveis receberam duas doses de relatlimabe 160mg com nivolumabe 480 mg por via intravenosa a cada 4 semanas no cenário neoadjuvante, seguido de avaliação de resposta por exames de imagem através do RECIST, a cirurgia era realizada na semana 9 de tratamento, e em seguida os pacientes recebiam até dez doses de relatlimabe e nivolumabe no cenário adjuvante. Os pacientes foram acompanhados por 2 anos para avaliação de recorrência.
Quanto aos resultados, 29 pacientes foram submetidos a cirurgia (97%), 17 alcançaram resposta patológica completa (pCR 57%), 2 pacientes (7%) alcançaram uma resposta patológica quase completa (definido como menos de 10% de tumor viável), 2 pacientes (7%) tiveram resposta patológica parcial (mais de 10% até 50% de tumor viável). A taxa de resposta radiológica geral foi 57%, 33% doença estável e 10% progressão de doença. Resposta patológica foi frequentemente discordante da resposta radiográfica. Com uma mediana de seguimento de 24,4 meses as taxas de sobrevida livre de recorrência (SLR, tempo da cirurgia a recorrência) em 1 e 2 anos foi de 97% e 82% respectivamente. As taxas de SLR de 1 e 2 anos para pacientes com qualquer resposta patológica foram de 100% e 92%, em comparação com 88% e 55% para aqueles sem resposta patológica (P = 0,005). Não houve relação de resposta ao tratamento com expressão de LAG-3 e PD-L1
Em relação a segurança, não existiram eventos adversos imunorrelacionados (IRAEs) grau 3-4 durante o período de tratamento neoadjuvante. No período de tratamento adjuvante, 26% pacientes apresentaram IRAEs graus 3-4. E 33% dos pacientes descontinuaram tratamento adjuvante devido toxidade de qualquer grau (mais comumente transaminite). O mais comum IRAE foi insuficiência adrenal secundária.
Tendo em vista que os IRAEs ocorreram na fase adjuvante de tratamento os autores interrogam se há necessidade de imunoterapia após a cirurgia, já que mesmo aqueles pacientes que descontinuaram tratamento devido toxidade não apresentaram recorrência. Como conclusão, os autores comentam que o estudo apresenta limitações, como a sua pequena amostra de pacientes (ainda assim comparável aos braços individuais do OPACIN-NEO) e tempo curto de seguimento, contudo ressaltam que os seus dados são encorajadores mostrando uma alta atividade da combinação de relatlimabe e nivolumabe no cenário neoadjuvante de pacientes com melanoma apresentando toxidade aceitável.
Referência:
Rodabe N Amaria, Michael Postow, Elizabeth M Burton, et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma. Nature 2022 Nov;611(7934):155-160.