É de conhecimento geral que a deficiência de mismach repair ( MMR) em tumores de cólon afeta o prognóstico e a resposta à terapia sistêmica e ela é decorrente de mutações germinativas ou inativação epigenética. Essa alteração é observada em até 15% dos tumores colorretais (12% dos quais têm casos esporádicos e 3% casos hereditários) e está intimamente relacionada à Sindrome de Lynch, que apresenta maior incidência em adultos jovens ( abaixo de 50 anos) com câncer colorretal. A maioria (aproximadamente 80%) dos casos de câncer colorretal dMMR esporádico é causada pela metilação do promotor do gene MLH1 , enquanto mais de 70% dos casos hereditários estão associados a mutações germinativas nos genes MLH1 e MSH2 . Ambas as formas resultam na incapacidade das células de reconhecer e reparar mutações espontâneas, resultando em uma carga de mutação tumoral muito alta, bem como sequências de microssatélites alteradas que tornam esses tumores com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H).
A indicação da imunoterapia no cenário metastático do câncer de cólon em particular com deficiência de MMR já foi abordada no estudo de fase 3 Keynote – 177 , com evidência de significativa melhora em sobrevida livre de progressão com o pembrolizumab em comparação com a quimioterapia padrão. Em relação a imunoterapia neoadjuvante, na ASCO 2022 foi apresentado um estudo de fase 2 revolucionário, que evidenciou elevada taxa de resposta com o uso do Dostarlimab neoadjuvante em câncer de reto localmente avançado com deficiência de MMR.
No Congresso ESMO 2022 foram apresentados dados do estudo NICHE 2. Trata-se de um ensaio multicêntrico não randomizado (NL58483.031.16, EudraCT 016-002940-17) que foi iniciado por pesquisadores após os resultados promissores do NICHE -1 , em que 32 pacientes com câncer de cólon dMMR não metastático obtiveram 100% de respostas patológicas e 60 % de pCRs com o uso da imunoterapia neoadjuvante.
No NICHE-2, 112 pacientes na população com intenção de tratar (ITT) receberam 3 mg/kg de nivolumab mais 1 mg/kg de ipilimumab no primeiro ciclo, e então apenas nivolumab no segundo ciclo 2 semanas depois, seguido por cirurgia dentro de 6 semanas após a inscrição no estudo. Os critérios de inclusão foram: ter diagnóstico de adenocarcinoma de cólon dMMR não metastático, não tratado anteriormente, doença cT3 e/ou linfonodo positivo com base no estadiamento radiológico, sem sintomas clínicos ou suspeita radiológica de perfuração e sem sinais clínicos de obstrução. Os pacientes não poderiam ter doença autoimune ativa ou outras condições médicas que exigissem esteroides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores. Os desfechos primários deste estudo foram: sobrevida livre de doença em 3 anos (DFS) e segurança e os desfechos secundários incluíram taxa de resposta patológica maior (pRM) e completa (pRC). A segurança e a viabilidade seriam alcançadas se a cirurgia fosse realizada a tempo, com atraso não superior a 2 semanas em 95% dos pacientes. Um DFS de 3 anos de 93% também seria considerado bem-sucedido
Todos os pacientes foram submetidos à cirurgia e alcançaram margens livres de tumor, com 98% dos pacientes sendo submetidos a cirurgia oportuna e atingindo o desfecho de segurança do estudo. O tempo médio desde a primeira dose com a combinação até a cirurgia foi de 5,4 semanas. Não foram observados novos sinais de segurança, no entanto, 21% dos pacientes tiveram EAs relacionados à cirurgia de qualquer grau. Treze por cento deles eram de grau 3 ou superior e 5% eram vazamento de anastomose ou infecções de feridas.
A resposta patológica foi definida como 50% ou menos de tumor viável residual (RVT), pR como 10% ou menos de RVT incluindo tumores com pCR no tumor primário, mas RVT no linfonodo e pCR como 0% de RVT no tumor primário e linfonodos. pRM foi vista em 102 (95%), pCR em 72 (67%) e resposta patológica parcial em 4 (4%) pacientes. Apenas 1 paciente não apresentou resposta patológica com RVT de 60% na avaliação. Dos 14 pacientes com linfonodos positivos após o tratamento, 3 receberam quimioterapia adjuvante – 1 não respondedor, 1 respondedor parcial e 1 com MPR – 5 pacientes tinham mais de 70 anos e não podiam receber quimioterapia e 6 pacientes recusaram quimioterapia adjuvante. Não houve recorrência da doença em um acompanhamento médio de 13,1 meses (IC, 1,4-57,4).
Apenas 4% dos pacientes experimentaram EAs de grau 3 ou 5, sendo os principais: aumento de amilase e lipase, hepatite e miosite. Os dados de sobrevida livre de doença em 3 anos apenas estarão disponíveis em 2023.
O estudo NICHE -2 ainda nos trará diversas análises relevantes, porém já é possível avaliar a importância da imunoterapia neste cenário neoadjuvante em pacientes com tumores de cólon dMMR, trazendo elevadas taxas de resposta e melhores desfechos cirúrgicos com boa tolerância à terapia. Dados como SLD e sobrevida global, bem como a viabilidade econômica ainda não foram analisados e são de extremo interesse para definir essa estratégia como um novo padrão de tratamento.
Chalabi M, Verschoor YL, van den Berg J, et al. Inibição do checkpoint imunológico neoadjuvante em câncer de cólon deficiente em MMR localmente avançado: O estudo NICHE-2. Ana Oncol. 2022;33(supl 7):S808-S869. doi:10.1016/annonc/annonc1089