*Comentado pela Dra. Samara Aquino
O estudo EPISODE-III consiste em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase III, que avaliou a eficácia da aspirina em baixa dose (81 mg/dia durante três anos) como terapia adjuvante associada à quimioterapia em pacientes com câncer colorretal estádio III submetidos à ressecção cirúrgica com intenção curativa. Os critérios de elegibilidade excluíram pacientes com uso prévio de aspirina ou história de úlcera péptica, sangramento gastrointestinal ou asma. A intervenção deveria ser iniciada no período de até oito semanas após o procedimento cirúrgico. O objetivo primário consistiu em determinar se a aspirina poderia reduzir o risco de recorrência em uma população não selecionada por biomarcadores moleculares.
Os resultados demonstraram que o estudo não atingiu seu desfecho primário. Observou-se uma tendência numérica favorável à aspirina na sobrevida livre de doença (DFS), com taxas de 78,8% versus 75,4% no grupo placebo, porém sem significância estatística (HR 0,84; IC 95%; p=0,099). Não foram identificados benefícios estatisticamente significativos em sobrevida livre de recorrência ou sobrevida global até o momento da análise. Em contrapartida, o perfil de segurança foi favorável, sem aumento clinicamente relevante de eventos adversos graves, evidenciando boa tolerabilidade da aspirina durante e após a quimioterapia adjuvante.
A interpretação destes achados deve ser contextualizada à luz do estudo ALASCCA, ensaio randomizado que demonstrou benefício significativo da aspirina em pacientes com alterações somáticas na via PI3K, incluindo mutações em PIK3CA (exons 9 e 20), PIK3R1 ou PTEN. Naquele estudo, a aspirina reduziu significativamente a incidência de recorrência em três anos (HR 0,49; IC 95% 0,24-0,98; p=0,044 para mutações hotspot de PIK3CA), corroborando a hipótese biológica de que tumores com ativação da via PI3K apresentam sensibilidade aumentada à inibição da COX-2 mediada pela aspirina. O mecanismo proposto envolve a interrupção do eixo de sinalização COX-2–PGE2–PI3K, além de efeitos antiplaquetários que podem potencializar a depuração imunológica de células tumorais circulantes.
O estudo EPISODE-III, ao avaliar uma população não selecionada, evidencia que o benefício da aspirina provavelmente não pode ser extrapolado para todos os pacientes com câncer colorretal, independentemente do status mutacional. Portanto, os dois estudos não devem ser interpretados como conflitantes, mas sim como complementares. O ALASCCA fortalece o conceito de medicina de precisão, sugerindo que alterações na via PI3K podem constituir biomarcadores preditivos de resposta à aspirina, enquanto o EPISODE-III demonstra que a utilização indiscriminada da aspirina na população geral não resulta em melhora significativa dos desfechos oncológicos.
Os autores do EPISODE-III reconhecem essa limitação e destacam que análises de subgrupos estratificadas por biomarcadores, incluindo o status mutacional de PIK3CA, estão em andamento e poderão identificar subpopulações que efetivamente se beneficiam da intervenção. Adicionalmente, os resultados deste estudo serão incorporados a uma metanálise colaborativa futura (Adjuvant Aspirin Colorectal Trialists’ Collaboration) com outros ensaios randomizados, o que deverá aumentar o poder estatístico para responder definitivamente a essa questão.
Takashima K, et al. EPISODE-III: Randomized phase III trial of low-dose aspirin as adjuvant therapy for colorectal cancer. Oral presentation. 2026 ASCO Annual Meeting, Chicago, Illinois, USA, 2026.
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