Comentado por Dr. Fernando Baracho*
Estudo de fase 3 RASolute 302, publicado no New England Journal of Medicine em 31 de maio
de 2026 foi o principal estudo apresentado na sessão plenária da ASCO 2026.
O adenocarcinoma ductal de pâncreas (PDAC) segue sendo um dos cenários mais frustrantes da
oncologia clínica. Na segunda linha, a quimioterapia citotóxica entrega pouco: taxas de resposta
baixas, sobrevida livre de progressão de três a quatro meses e sobrevida global que raramente
ultrapassa os sete meses. Foi justamente nesse contexto que o estudo RASolute 302 chamou
atenção ao apresentar um ganho de sobrevida surpreendente nesse cenário.
Trata-se de um ensaio de fase 3, internacional, aberto e randomizado, que comparou o
daraxonrasibe — um inibidor oral, multisseletivo e do tipo tri-complexo do estado ativo (ligado a
GTP) do RAS, tanto mutante quanto selvagem — contra a quimioterapia de escolha do
investigador em pacientes com adenocarcinoma pancreático metastático previamente tratado.
Foram randomizados 500 pacientes em 59 centros de seis países, sendo que 91,8% deles
apresentavam mutações em RAS no códon 12 (a população RAS G12, que serviu de base para os
desfechos primários).
O racional
Mais de 90% dos tumores de pâncreas carregam mutações oncogênicas de RAS, e a maioria
delas (acima de 80%) envolve substituições no códon 12 do KRAS. Essas alterações deixam a via
RAS-MAPK constitutivamente ativada, com acúmulo da forma ligada a GTP — o chamado
RAS(ON) — que sustenta a sinalização aberrante. O daraxonrasibe age justamente sobre esse
estado ativo, ligando-se intracelularmente à ciclofilina A para formar um complexo que engata o
RAS(ON) e suprime a sinalização subsequente. Em estudo de fase 1–2, o composto já havia
mostrado atividade clínica em adenocarcinoma pancreático avançado, com efeitos adversos
predominantemente de baixo grau.
Desenho e endpoints
Os pacientes, com ECOG 0 ou 1 e doença mensurável por RECIST 1.1, receberam daraxonrasibe
300 mg por via oral uma vez ao dia ou quimioterapia conforme a prática local (gencitabina mais
nab-paclitaxel, FOLFIRINOX modificado, FOLFOX ou irinotecano lipossomal com fluorouracila
e leucovorina). Não houve crossover entre os grupos.
Os desfechos primários duplos foram sobrevida global e sobrevida livre de progressão (por
revisão central independente e cega) na população RAS G12. Sobrevida e SLP na população
geral, taxa de resposta objetiva e desfechos de qualidade de vida relatados pelo paciente
entraram como secundários-chave.
Os números
O ganho de sobrevida foi expressivo e, talvez mais relevante para a prática, consistente entre as
populações analisadas.
Todas as comparações de sobrevida atingiram P<0,001. Em outras palavras, o daraxonrasibe
reduziu em 60% o risco de morte nas duas populações — um efeito raramente visto nesse tumor.
A taxa de resposta praticamente triplicou.
Vale lembrar que o braço de quimioterapia se comportou exatamente como se esperava com
base na literatura e nos referenciais históricos, o que reforça, e não enfraquece, a magnitude do
benefício observado do outro lado. A própria mediana de sobrevida de 13,2 meses é digna de
nota quando se considera que esses pacientes já haviam recebido quimioterapia — ainda que
comparações entre estudos peçam cautela, dado o risco de viés de seleção na população elegível
para segunda linha.
Os desfechos relatados pelos pacientes também penderam para o daraxonrasibe. O tempo até
deterioração por dor passou de 3,7 para 9,0 meses na população RAS G12 (HR 0,51), e o tempo
até deterioração do estado de saúde global praticamente dobrou (5,6 versus 2,4 meses; HR
0,60). Para quem trata câncer de pâncreas, esse componente sintomático tem peso clínico
próprio.
Perfil de segurança
Aqui o estudo traz uma inversão pouco habitual. Mesmo com tempo de tratamento bem mais
longo no braço experimental (mediana de 6,2 meses contra 1,5 a 3,2 meses nos regimes
quimioterápicos), os eventos adversos de grau 3 ou superior foram menos frequentes com o
daraxonrasibe: 61,8% contra 69,6%.
A toxicidade do daraxonrasibe foi dominada por eventos dermatológicos e gastrointestinais de
baixo grau — rash (85,5%), diarreia (58,1%), estomatite (53,1%), náusea e vômitos. Eventos de
grau 3 foram incomuns e não houve eventos de grau 4 relevantes na pele ou no trato GI. Houve
um óbito relacionado ao tratamento, por pneumonite, no braço do daraxonrasibe.
A diferença mais importante está na descontinuação por toxicidade: 1,2% com daraxonrasibe
contra 11,2% com quimioterapia. Toxicidades hematológicas e neuropatia periférica, previsíveis
nos esquemas citotóxicos, foram marginais com a droga oral. A administração de uma vez ao
dia, somada à alta intensidade relativa de dose (mediana de 93,1%), reforça a viabilidade do
esquema na prática.
O que considerar
O desenho aberto é a limitação mais evidente, com potencial de influenciar tanto o relato de
eventos adversos quanto a decisão de iniciar — ou não — o tratamento após a randomização; de
fato, 15,1% dos pacientes alocados para quimioterapia não chegaram a receber tratamento, na
maioria por opção do próprio paciente. As análises de subgrupos moleculares menos comuns
(G13, Q61 e tumores sem mutação RAS identificada) devem ser lidas de forma descritiva, dado o
pequeno número de pacientes e os intervalos de confiança amplos.
A inibição de forma sustentada o estado ativo de RAS produziu, portanto, benefício em
sobrevida, controle de doença, resposta e sintomas, com toxicidade administrável por
intervenções clínicas de rotina e ajustes de dose. Para uma doença em que avanços incrementais
costumam ser a regra, o RASolute 302 coloca o daraxonrasibe como um forte candidato a mudar
a prática clínica na segunda linha do câncer de pâncreas metastático.
Estudo financiado pela Revolution Medicines. RASolute 302, ClinicalTrials.gov NCT06625320.
Fonte: O’Reilly EM, Wainberg ZA, Wolpin BM, et al. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated
Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. Publicado em 31 de maio de 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2605555.
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia