Comentado por Dra Paloma Porto*
O estudo Beamion LUNG-1, publicado no New England Journal of Medicine, avaliou o zongertinib como terapia de primeira linha em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado ou metastático com mutação em HER2. O zongertinib é um inibidor irreversível e altamente seletivo de HER2, desenvolvido para preservar o EGFR selvagem e reduzir toxicidades típicas observadas com outros inibidores de tirosina quinase.
A análise publicada no NEJM incluiu 74 pacientes sem tratamento prévio para doença avançada, tratados com zongertinib na dose de 120 mg uma vez ao dia entre novembro de 2023 e agosto de 2025. A maioria dos pacientes apresentava adenocarcinoma não escamoso, 54% tinham ECOG 1, 64% nunca haviam fumado, 30% possuíam metástases cerebrais no início do estudo e 16% apresentavam metástases hepáticas.
O desfecho primário foi taxa de resposta objetiva confirmada avaliada por revisão central independente cega. A taxa de resposta objetiva foi de 76% (IC95%: 65–84), com respostas observadas em 56 dos 74 pacientes avaliáveis. Entre essas respostas, 11% foram respostas completas e 65% respostas parciais. A taxa de controle de doença alcançou 96%. O tempo mediano até a primeira resposta foi de apenas 1,4 mês (IC95%: 1,1–6,9), demonstrando início rápido de atividade antitumoral.
A duração das respostas também foi relevante. A mediana de duração de resposta foi de 15,2 meses. A mediana de sobrevida livre de progressão atingiu 14,4 meses, sugerindo benefício clínico sustentado em uma população historicamente associada a opções terapêuticas limitadas.
O estudo também avaliou uma coorte exploratória composta por 30 pacientes com metástases cerebrais ativas. Nessa população, a taxa de resposta intracraniana confirmada foi de 47%. A mediana de duração da resposta intracraniana foi de 6,9 meses, enquanto a sobrevida livre de progressão intracraniana mediana foi de 8,2 meses. Esses resultados sugerem atividade relevante do zongertinib no sistema nervoso central, aspecto particularmente importante em tumores HER2-mutados devido à elevada incidência de metástases cerebrais.
Em relação à segurança, eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 91% dos pacientes da coorte de primeira linha, embora a maioria tenha sido de baixo grau. Eventos adversos grau 3 ou superior relacionados ao tratamento foram registrados em 19% dos pacientes. Os eventos mais frequentes de qualquer grau foram diarreia, observada em 55% dos casos, rash cutâneo em 24%, elevação de alanina aminotransferase em 18%, disgeusia em 18%, náusea em 18% e aumento de aspartato aminotransferase em 16%.
Apesar da elevada incidência de eventos adversos, o perfil de tolerabilidade foi considerado manejável. A taxa de descontinuação por toxicidade foi baixa e os autores destacaram que os eventos adversos foram predominantemente leves ou moderados. Na coorte com metástases cerebrais, eventos adversos grau 3 ou superior ocorreram em 17% dos pacientes, sem novos sinais de toxicidade relevantes.
Os autores concluíram que o zongertinib demonstrou eficácia sustentada e perfil de segurança favorável em pacientes previamente não tratados com CPNPC HER2-mutado avançado ou metastático, consolidando-se como uma potencial nova terapia-alvo oral de primeira linha para essa população.
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