*Comentado por Dra Paloma Porto
O KRAS p.G12D é uma mutação relevante em tumores sólidos, presente em aproximadamente 5% dos casos de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) e em cerca de 40% dos adenocarcinomas ductais pancreáticos. Apesar de sua frequência, ainda não existem terapias-alvo aprovadas especificamente para essa alteração. O setidegrasib (ASP3082) é um degradador proteico de primeira classe direcionado ao KRAS G12D, desenvolvido como uma nova estratégia terapêutica baseada na degradação seletiva da proteína mutada.
Este estudo de fase 1, aberto e multicêntrico, publicado essa semana no NEJM (New England Journal of Medicine) avaliou a segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e atividade antitumoral do setidegrasib em pacientes com tumores sólidos avançados previamente tratados e portadores da mutação KRAS p.G12D. O medicamento foi administrado por via intravenosa uma vez por semana, em doses que variaram de 10 a 800 mg. O objetivo principal foi determinar o perfil de segurança e estabelecer a dose recomendada para estudos de fase 2.
Ao todo, 203 pacientes foram incluídos no estudo, sendo a dose de 600 mg semanal definida como a mais adequada para investigação futura. Nessa dose, eventos adversos ocorreram em todos os pacientes, com 42% apresentando eventos de grau 3 ou superior. Eventos relacionados ao tratamento foram observados em 93% dos casos, sendo mais frequentes as reações infusionais, que ocorreram em 80% dos pacientes, e náusea, em 30%. As reações infusionais foram predominantemente de baixo grau, especialmente durante a primeira infusão, e raramente levaram à interrupção definitiva do tratamento, que ocorreu em apenas dois pacientes.
Em relação à eficácia, entre os pacientes com CPNPC tratados com 600 mg, foi observada taxa de resposta objetiva de 36%, com sobrevida livre de progressão mediana de 8,3 meses e sobrevida global estimada em 12 meses de 59%. Nos pacientes com adenocarcinoma pancreático metastático tratados em segunda ou terceira linha, a taxa de resposta foi de 24%, com sobrevida livre de progressão de 3,0 meses e sobrevida global mediana de 10,3 meses. Esses resultados indicam atividade antitumoral relevante, especialmente considerando o cenário de doença previamente tratada.
Do ponto de vista farmacodinâmico, o setidegrasib promoveu degradação substancial da proteína KRAS G12D, com redução mediana de 70,6% nos pacientes com CPNPC e de 95,5% nos pacientes com câncer de pâncreas. Além disso, foram observadas reduções expressivas na frequência alélica da mutação em DNA tumoral circulante, particularmente nos pacientes que apresentaram resposta clínica ou doença estável, sugerindo correlação entre efeito molecular e benefício clínico.
De modo geral, o setidegrasib apresentou perfil de segurança manejável, com predominância de eventos adversos de baixo grau e baixa taxa de descontinuação. A atividade clínica observada, sobretudo em CPNPC, foi encorajadora quando comparada aos resultados historicamente obtidos com terapias padrão em linhas posteriores. No câncer de pâncreas, embora os resultados tenham sido mais modestos, eles ainda são relevantes diante das opções terapêuticas limitadas disponíveis nesse contexto.
As limitações do estudo incluem seu desenho de fase 1, com número relativamente pequeno de pacientes, tempo de seguimento ainda curto e ausência de comparação direta com tratamentos padrão. Ainda assim, os achados demonstram que a degradação direcionada da proteína KRAS G12D é uma estratégia viável e potencialmente eficaz.
Em conclusão, o setidegrasib mostrou atividade antitumoral e perfil de segurança aceitável em pacientes com CPNPC e adenocarcinoma pancreático avançados com mutação KRAS G12D, apoiando a continuidade de seu desenvolvimento clínico, inclusive em combinações terapêuticas.
Referência:
Park W, Kasi A, Spira AI, Paz-Ares Rodríguez L, Herzberg BO, Pelster MS, et al. Setidegrasib in advanced non–small-cell lung cancer and pancreatic cancer. N Engl J Med. 2026; DOI: 10.1056/NEJMoa2600752.
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