Comentado por Dra.Carolina Zitzlaff*
Sabe-se que pacientes sobreviventes de melanoma apresentam risco aumentado de desenvolver novos melanomas ou outras neoplasias cutâneas ao longo do seguimento, principalmente em função de fatores de risco compartilhados, como a exposição crônica à radiação ultravioleta. O estudo fase III KEYNOTE-716 avaliou o papel do pembrolizumab como terapia adjuvante em pacientes com melanoma cutâneo completamente ressecado estádio IIB ou IIC. Na análise primária, o uso de pembrolizumab demonstrou benefício significativo em sobrevida livre de recidiva quando comparado ao placebo, com hazard ratio de 0,65 para recorrência ou morte. A taxa de sobrevida livre de recidiva em 36 meses foi de aproximadamente 76,2% no grupo pembrolizumab versus 63,4% no grupo placebo, e a mediana de sobrevida livre de recidiva não foi atingida em nenhum dos grupos no momento da análise. Também foi observado benefício em sobrevida livre de metástases à distância. Apesar desse benefício clínico já estabelecido, permanece incerto se a exposição prévia à imunoterapia poderia modificar o risco de desenvolvimento de novos tumores cutâneos. Assim, foi desenvolvida uma análise secundária post-hoc do estudo KEYNOTE-716 para avaliar a incidência de câncer de pele secundário, sobrevida livre de recidiva considerando novos melanomas como eventos e a ocorrência de eventos cutâneos adversos severos associados ao tratamento.
Foram incluídos 976 pacientes com melanoma cutâneo completamente ressecado estádio IIB ou IIC, randomizados para receber pembrolizumab (n=487) ou placebo (n=489), com seguimento mediano de aproximadamente 52,8 meses.
A incidência de novos cânceres de pele foi de 7,6% no grupo tratado com pembrolizumab e de 11,5% no grupo placebo. Entre os pacientes tratados com pembrolizumab, 12 (2,5%) desenvolveram um novo melanoma invasivo primário, 6 (1,2%) melanoma in situ, 19 (3,9%) carcinoma basocelular e 9 (1,8%) carcinoma espinocelular cutâneo. No grupo placebo, os números foram semelhantes para novos melanomas, com 9 casos (1,8%) de melanoma invasivo e 9 (1,8%) de melanoma in situ, porém houve maior incidência de tumores cutâneos não melanoma, incluindo 26 casos (5,3%) de carcinoma basocelular e 17 (3,5%) de carcinoma espinocelular. Dessa forma, a incidência global de novos cânceres de pele foi menor entre os pacientes tratados com pembrolizumab.
Uma análise de sensibilidade da sobrevida livre de recidiva foi realizada considerando o desenvolvimento de novos melanomas primários como evento. Mesmo com essa abordagem mais conservadora, o benefício do pembrolizumab foi mantido. Foram observados 146 eventos (30,0%) no grupo pembrolizumab e 207 eventos (42,3%) no grupo placebo, com hazard ratio de 0,65 (IC 95% 0,52–0,80). A mediana de sobrevida livre de recidiva não foi atingida no grupo tratado, enquanto no grupo placebo foi de 59,2 meses. As taxas de sobrevida livre de recidiva em 48 meses foram de 68,7% para pembrolizumab e 56,5% para placebo.
Em relação à segurança, eventos adversos imuno-mediados ocorreram em 38,3% dos pacientes tratados com pembrolizumab e em 9,5% no grupo placebo, sendo eventos grau 3 ou 4 observados em 11,0% e 1,2%, respectivamente. Reações cutâneas imuno-mediadas severas foram pouco frequentes, ocorrendo em 3,3% dos pacientes no grupo pembrolizumab e em 0,6% no grupo placebo. A maioria desses eventos foi manejável com corticosteroides sistêmicos e evoluiu para resolução completa, raramente levando à descontinuação do tratamento.
De forma geral, esta análise sugere que pacientes com melanoma estádio II de alto risco continuam apresentando risco relevante de novos tumores cutâneos ao longo do seguimento, independentemente da terapia adjuvante recebida. No entanto, o uso de pembrolizumab não parece aumentar o risco de novos melanomas primários e esteve associado a menor incidência de tumores cutâneos não melanoma quando comparado ao placebo. Além disso, o benefício previamente demonstrado em sobrevida livre de recidiva foi mantido mesmo após considerar novos melanomas como eventos na análise, reforçando o perfil benefício-risco favorável do pembrolizumab no tratamento adjuvante de pacientes com melanoma estádio IIB ou IIC ressecado.
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia