*Comentado por Dr. Lucas Campos
O estudo FIGHT-202, publicado no The Lancet Oncology, avaliou a eficácia e segurança do Pemigatinibe em pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático previamente tratado, com ênfase na presença de fusões ou rearranjos de FGFR2.
Trata-se de um estudo multicêntrico, aberto, fase 2, de braço único e múltiplas coortes, conduzido em 146 centros na América do Norte, Europa, Oriente Médio e Ásia. Foram elegíveis pacientes ≥18 anos, com progressão após pelo menos uma linha sistêmica prévia, ECOG 0–2 e doença mensurável por RECIST 1.1. A caracterização molecular foi realizada predominantemente por sequenciamento de nova geração (FoundationOne), permitindo detecção agnóstica quanto ao parceiro de fusão do FGFR2. Os pacientes foram alocados em três coortes: (1) fusões ou rearranjos de FGFR2; (2) outras alterações em FGF/FGFR; (3) ausência de alterações FGF/FGFR. Todos receberam Pemigatinibe 13,5 mg via oral, uma vez ao dia, em esquema 2 semanas on/1 semana off (ciclos de 21 dias), até progressão ou toxicidade inaceitável.
Entre janeiro de 2017 e março de 2019, 146 pacientes foram tratados: 107 com fusões/rearranjos de FGFR2, 20 com outras alterações FGF/FGFR e 18 sem alterações. A mediana de seguimento global foi 17,8 meses. A população era predominantemente metastática (86%), com ECOG 0–1 em 92%, e 39% haviam recebido ≥2 linhas prévias. Na coorte FGFR2, 98% apresentavam colangiocarcinoma intra-hepático.
O desfecho primário foi taxa de resposta objetiva (ORR) por revisão central independente na coorte FGFR2. Observou-se ORR de 35,5% (IC95% 26,5–45,4), incluindo 3 respostas completas (2,8%) e 35 parciais (32,7%). A taxa de controle de doença foi 82%. A mediana de tempo até resposta foi 2,7 meses e a mediana de duração de resposta 7,5 meses (IC95% 5,7–14,5), com 37% mantendo resposta em 12 meses. A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi 6,9 meses (IC95% 6,2–9,6), com taxa de SLP em 6 e 12 meses de 62% e 29%, respectivamente. A mediana de sobrevida global (SG) foi 21,1 meses (IC95% 14,8–não estimável), embora os dados ainda fossem imaturos no corte de análise (37% de eventos).
Importante destacar que não houve respostas objetivas nas coortes com outras alterações FGF/FGFR ou sem alterações. Nessas populações, a mediana de SLP foi 2,1 e 1,7 meses, respectivamente, e a SG mediana 6,7 e 4,0 meses. Esses achados reforçam a especificidade biológica do benefício em tumores com fusões/rearranjos de FGFR2.
Do ponto de vista molecular, 107 dos 1206 pacientes pré-triados (9%) apresentaram fusões/rearranjos de FGFR2, prevalência compatível com dados históricos (10–16%). Foram identificados 56 parceiros distintos, sendo BICC1 o mais frequente (29%), sem diferença aparente em ORR ou SLP entre BICC1 e demais parceiros, o que reforça a abordagem agnóstica quanto ao parceiro de fusão.
Quanto à segurança, o evento adverso mais comum foi hiperfosfatemia (60%), efeito on-target esperado da inibição de FGFR, geralmente manejado com dieta, quelantes ou ajustes de dose. Eventos grau ≥3 ocorreram em 64% dos pacientes, sendo os mais frequentes hipofosfatemia (12%), artralgia (6%), estomatite (5%), hiponatremia (5%), dor abdominal (5%) e fadiga (5%). Eventos adversos graves ocorreram em 45%. Treze pacientes (9%) descontinuaram tratamento por toxicidade. Não houve óbitos relacionados ao tratamento.
Em análise exploratória farmacodinâmica, observou-se correlação entre níveis séricos de fosfato e exposição ao fármaco, com associação em curva em sino entre aumento de fosfato e probabilidade de resposta, sustentando a dose de 13,5 mg como regime ótimo inicial.
Em síntese, o FIGHT-202 demonstra que o Pemigatinibe apresenta atividade antitumoral clinicamente relevante e perfil de segurança manejável em pacientes com colangiocarcinoma previamente tratado portadores de fusões ou rearranjos de FGFR2, estabelecendo-se como estratégia terapêutica direcionada em uma população molecularmente selecionada, com resultados superiores aos historicamente observados em segunda linha citotóxica.
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