*Comentado por Dr. Lucas Campos
O ensaio clínico randomizado de fase III NeoCol, publicado na JAMA Surgery em março de 2026, avaliou o impacto da quimioterapia neoadjuvante (QTN) comparada à estratégia padrão de cirurgia upfront seguida de quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer de cólon localmente avançado. O racional do estudo baseou-se no alto risco de recorrência associado a tumores cT3 com invasão extramural ≥5 mm ou cT4, bem como na eficácia limitada da quimioterapia exclusivamente adjuvante em melhorar sobrevida global a longo prazo. Embora a abordagem neoadjuvante já tenha demonstrado benefícios consistentes em outras neoplasias sólidas, evidências robustas em câncer de cólon ainda eram escassas no momento do desenho do estudo.
Trata-se de estudo internacional, aberto, conduzido em nove centros da Dinamarca, Noruega e Suécia, entre outubro de 2013 e novembro de 2020. Foram incluídos 250 pacientes com câncer de cólon localmente avançado estadiado por tomografia computadorizada, ECOG 0–2 e ausência de metástases à distância. Após exclusões, 248 pacientes compuseram a análise por intenção de tratar: 122 alocados para cirurgia upfront (braço A) e 126 para QTN com três ciclos de CAPOX (capecitabina 2000 mg/m² dias 1–14 + oxaliplatina 130 mg/m² dia 1, a cada 21 dias), seguida de cirurgia (braço B). No braço neoadjuvante, quimioterapia adjuvante adicional (até cinco ciclos) era administrada apenas se indicada conforme estadiamento patológico pós-operatório.
A mediana de idade foi de 66 anos (24–84), com 45% de mulheres. Aproximadamente 73% dos tumores eram cT3 (mediana de invasão extramural de 11 mm) e 26% cT4. As características basais estavam equilibradas entre os grupos. O tratamento neoadjuvante mostrou-se factível, com mediana de 2,7 ciclos administrados (DP 0,7), e o intervalo mediano entre randomização e cirurgia foi de 74 dias no braço B versus 7 dias no braço A.
O desfecho primário, sobrevida livre de doença (SLD), não diferiu significativamente entre os grupos. A SLD em três anos foi de 87% no braço cirurgia upfront e 83% no braço neoadjuvante (38 eventos; log-rank P = 0,36). A sobrevida global (SG) também foi semelhante: SG em cinco anos de 85% versus 87%, respectivamente (P = 0,83), e em dez anos de 75% versus 81% (P = 0,36). O estudo foi originalmente desenhado para detectar melhora absoluta de 10% na SLD em dois anos, com previsão de 56 eventos; entretanto, apenas 38 eventos ocorreram, refletindo prognóstico global melhor que o esperado e reduzindo o poder estatístico.
Apesar da ausência de benefício em SLD, desfechos secundários sugeriram efeitos biológicos relevantes da QTN. Houve tendência a maior downstaging tumoral, com quatro respostas patológicas completas (3%) no braço B. Observou-se redução numérica de tumores (y)pT4 (28% vs 33%), menor comprometimento linfonodal (ypN1–2: 41% vs 51%) e menor invasão vascular (25% vs 39%). A taxa de ressecção R0 foi elevada e semelhante em ambos os grupos (93% vs 90%). Importante, apenas 59% dos pacientes no braço neoadjuvante preencheram critérios para quimioterapia adjuvante pós-operatória, comparado a 73% no braço padrão (P = 0,02), resultando em menor proporção efetivamente tratada com quimioterapia adjuvante (53% vs 69%; P = 0,01). Considerando todos os pacientes randomizados, o número médio total de ciclos foi semelhante (4,8 vs 4,0; P = 0,07), mas com menor exposição cumulativa à oxaliplatina no cenário exclusivamente adjuvante.
A acurácia da tomografia na estratificação de risco mostrou limitações relevantes. No braço cirurgia upfront, o valor preditivo positivo do estadiamento por TC para confirmar pT3 com invasão ≥5 mm ou pT4 foi de 59% (IC95% 51–69%). Para predizer indicação de quimioterapia adjuvante, o valor preditivo positivo foi de 73% (IC95% 65–81%), evidenciando risco de supertratamento baseado apenas em critérios radiológicos.
O perfil de segurança foi comparável entre os grupos. Toxicidades grau 3–4 durante tratamento foram semelhantes, com diarreia como evento mais frequente (14% no braço A vs 13% no braço B). Neuropatia sensorial grau 3–4 ocorreu em 11% versus 7%, respectivamente. Durante seguimento, neuropatia persistente foi menos comum no braço neoadjuvante. Complicações cirúrgicas foram globalmente baixas e similares; anastomose deiscente e íleo ocorreram numericamente menos no grupo neoadjuvante. O tempo mediano de internação foi de cinco dias em ambos os braços. Avaliação de qualidade de vida pelo EORTC QLQ-C30 demonstrou alterações discretas e sem diferenças clinicamente significativas entre as estratégias ao longo de um ano.
Análises exploratórias por status de reparo de mismatch (MMR), disponíveis em 217 pacientes (66% pMMR; 22% dMMR), sugeriram possível heterogeneidade de efeito. Em tumores pMMR, a SLD em três anos foi semelhante (84% vs 82%), com separação numérica tardia das curvas de SG favorecendo QTN (SG em 10 anos: 81% vs 71%; P = 0,19). Em tumores dMMR, houve tendência oposta, com SLD numericamente superior no braço cirurgia upfront (95% vs 79%; P = 0,09). Embora não pré-especificadas e sem poder estatístico adequado, essas observações levantam a hipótese de que tumores pMMR possam se beneficiar relativamente mais da QTN, enquanto dMMR talvez não obtenham vantagem — cenário que dialoga com dados emergentes de imunoterapia neoadjuvante nesse subgrupo.
Entre os pontos fortes destacam-se o desenho multicêntrico internacional e o uso de SLD como desfecho primário validado em estudos adjuvantes de câncer colorretal. As principais limitações incluem tamanho amostral inferior aos estudos FOXTROT e OPTICAL, número de eventos menor que o previsto e acurácia limitada do estadiamento por TC. Além disso, a população incluída apresentava majoritariamente bom performance status (ECOG 0–1), o que restringe generalização para pacientes mais frágeis.
Em síntese, o estudo NeoCol foi negativo para seu desfecho primário, não demonstrando superioridade da quimioterapia neoadjuvante em termos de sobrevida livre de doença quando comparada à cirurgia upfront seguida de tratamento adjuvante padrão. Contudo, confirma a factibilidade e segurança da estratégia, além de evidenciar efeitos consistentes de downstaging tumoral, redução da invasão vascular e menor necessidade de quimioterapia adjuvante pós-operatória. Integrado aos resultados dos estudos FOXTROT e OPTICAL, o NeoCol reforça que a QTN não deve ser considerada padrão universal, mas pode desempenhar papel em estratégias individualizadas, particularmente à luz de biomarcadores como MMR e, futuramente, DNA tumoral circulante.
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