Comentado por Dr Fernando Baracho*
O tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático (HER2+ MBC) é um dos cenários de maior evolução terapêutica na oncologia moderna. Desde a consolidação do bloqueio duplo com trastuzumabe e pertuzumabe associado ao taxano como padrão de primeira linha, a estratégia subsequente tem se baseado, na maioria das vezes, em manutenção apenas com anticorpos monoclonais. Apesar disso, a progressão da doença continua sendo um evento frequente.
Apresentado no San Antonio Breast Cancer Symposium 2025, o estudo HER2CLIMB-05 traz uma proposta conceitualmente relevante: intensificar a terapia de manutenção de primeira linha, adicionando bloqueio intracelular do HER2 com tucatinibe, antes da progressão tumoral.
Desenho do estudo
O HER2CLIMB-05 é um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, que incluiu 654 pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático, ECOG 0–1, sem progressão após indução com taxano associado a trastuzumabe e pertuzumabe.
As pacientes foram randomizadas (1:1) para receber:
- Tucatinibe + trastuzumabe + pertuzumabe, ou
- Placebo + trastuzumabe + pertuzumabe,
como terapia de manutenção de primeira linha, com possibilidade de associação à terapia endócrina conforme status hormonal.
O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador. Desfechos secundários incluíram PFS por revisão central independente (BICR), sobrevida global (OS), CNS-PFS, segurança e qualidade de vida.
Resultados de eficácia: PFS robusta e clinicamente relevante
O estudo atingiu seu desfecho primário com resultados expressivos:
- PFS mediana:
- Tucatinibe: 24,9 meses
- Placebo: 16,3 meses
- Ganho absoluto: +8,6 meses
- HR 0,64 (IC 95%: 0,54–0,79; p < 0,0001)
Na prática, isso representa uma redução de 36% no risco de progressão ou morte, um ganho raramente observado em cenários de manutenção.
A análise por revisão central independente confirmou o benefício, com PFS mediana de 28,9 vs. 16,0 meses (HR 0,65), reforçando a consistência dos dados.
Benefício consistente em subgrupos clinicamente relevantes
O ganho em PFS foi observado de forma consistente em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo:
- Pacientes com doença de novo e recorrente
- Doença visceral e não visceral
- Pacientes com e sem metástases cerebrais
- Tumores HR-positivos e HR-negativos
Chama atenção o benefício tanto em tumores HR-positivos (ganho de 6,9 meses) quanto HR-negativos (ganho de 12,3 meses), reforçando que o efeito do tucatinibe independe do eixo hormonal.
Sobrevida global: sinal positivo, dados ainda imaturos
Embora os dados de sobrevida global ainda não estejam maduros, foi observada uma tendência favorável ao braço tucatinibe:
- HR 0,54 (p = 0,032)
Apesar de exploratória neste momento, essa redução relativa de risco sugere que o benefício em PFS pode, futuramente, se traduzir em ganho de OS.
Sistema nervoso central: coerência com o racional biológico
Em pacientes com metástases cerebrais no baseline, a análise exploratória de CNS-PFS mostrou um ganho absoluto de aproximadamente 4,2 meses, resultado coerente com dados prévios do tucatinibe e reforçando seu papel no controle intracraniano.
Segurança e tolerabilidade
O perfil de segurança foi compatível com o já conhecido para o tucatinibe. Os eventos adversos mais comuns foram diarreia, náusea e elevação de transaminases, predominantemente de baixo grau.
Eventos grau ≥3 foram mais frequentes no braço tucatinibe, porém com baixa taxa de descontinuação definitiva. Estratégias de redução de dose e interrupção temporária mostraram-se eficazes, permitindo manutenção do tratamento na maioria das pacientes.
Do ponto de vista clínico, trata-se de uma toxicidade gerenciável na prática diária, especialmente em um cenário livre de quimioterapia.
Discussão: estamos diante de um novo paradigma de manutenção?
O HER2CLIMB-05 propõe uma mudança conceitual importante: não esperar a progressão para intensificar o tratamento, mas sim aprofundar o bloqueio do HER2 em um momento de menor carga tumoral.
O ganho absoluto de quase 9 meses em PFS, associado a manutenção de qualidade de vida e adiamento de novas linhas de quimioterapia, coloca este regime como um forte candidato a novo padrão de manutenção de primeira linha no HER2+ metastático.
Embora o HER2CLIMB-05 demonstre um ganho robusto de PFS com a intensificação da manutenção de primeira linha (mediana de 24,9 vs. 16,3 meses; HR 0,64), esses resultados precisam ser interpretados no contexto do cenário terapêutico atual do HER2-positivo metastático. Os dados do DESTINY-Breast 09 (DB09) consolidam o trastuzumabe deruxtecan (T-DXd) como a estratégia sistêmica mais ativa nesse cenário. No DB09, o T-DXd em primeira linha demonstrou reduções de risco de progressão superiores a 50%, superando claramente os resultados históricos do regime com taxano + trastuzumabe + pertuzumabe.
Diante disso, surge uma questão prática inevitável: vale a pena investir em estratégias de manutenção prolongada após THP, como no HER2CLIMB-05 ou no PATINA, quando há uma opção comprovadamente mais ativa disponível precocemente? A resposta provavelmente não é binária. As estratégias de manutenção oferecem vantagens claras — menor toxicidade cumulativa, tempo prolongado livre de quimioterapia e boa qualidade de vida — e podem ser razoáveis em pacientes com excelente resposta à indução, baixa carga tumoral e doença biologicamente indolente. No entanto, à luz dos resultados do DB09, o uso precoce do T-DXd parece oferecer maior profundidade de resposta e maior potencial de impacto em sobrevida, especialmente em pacientes com doença agressiva ou alto risco de progressão precoce.
Referência: HER2CLIMB-05 – apresentação oral, San Antonio Breast Cancer Symposium 2025
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia