ESMO 2025 : Sacituzumabe Govitecan em Primeira Linha no Câncer de Mama Triplo Negativo Avançado- Resultados do Estudo ASCENT-03

*Comentado por Dr. Fernando Baracho

          O câncer de mama triplo negativo (TNBC) representa cerca de 10 a 15% dos casos de câncer de mama e é caracterizado pela ausência de receptores hormonais (ER e PR) e de superexpressão de HER2. Trata-se de um subtipo biológica e clinicamente agressivo, com altas taxas de recorrência e sobrevida global limitada — apenas cerca de 15% das pacientes com doença metastática sobrevivem além de cinco anos após o diagnóstico.

         Nos últimos anos, o advento da imunoterapia transformou o cenário terapêutico para pacientes com tumores PD-L1 positivos (CPS ≥ 10), com a combinação de quimioterapia e inibidores de PD-1/PD-L1 se tornando o padrão. Entretanto, a maioria das pacientes (aproximadamente 60%) apresenta tumores PD-L1 negativos, para os quais o tratamento de primeira linha continua sendo exclusivamente quimioterápico, com benefícios modestos e toxicidade expressiva.

     Nesse contexto, o sacituzumabe govitecan, um conjugado anticorpo-droga direcionado ao antígeno Trop-2, surgiu como uma alternativa promissora. Após demonstrar ganho de sobrevida na doença previamente tratada (ASCENT, 2021) e em combinação com imunoterapia (ASCENT-04,  ASCO 2024), o estudo ASCENT-03, publicado em 2025 no New England Journal of Medicine, investigou seu papel como primeira linha de tratamento para pacientes com TNBC localmente avançado ou metastático não elegíveis à imunoterapia anti-PD-1/PD-L.

Metodologia

          O ASCENT-03 foi um estudo de fase III, aberto, randomizado e multicêntrico, conduzido em 229 centros de 30 países. Foram incluídas 558 pacientes com TNBC localmente avançado irressecável ou metastático sem tratamento sistêmico prévio para doença avançada, que não eram candidatas à imunoterapia (por PD-L1 negativo ou contraindicação clínica).

As pacientes foram randomizadas 1:1 para:

• Sacituzumabe govitecan 10 mg/kg nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias
  vs.
• Quimioterapia padrão (paclitaxel, nab-paclitaxel ou gemcitabina + carboplatina)

       O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada por revisão central cega. Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (OS), taxa de resposta objetiva (ORR), duração de resposta (DOR) e segurança.

Resultados

    Com mediana de seguimento de 13,2 meses, o estudo atingiu seu desfecho primário, demonstrando benefício significativo de PFS para o braço de sacituzumabe govitecan em relação à quimioterapia padrão.

*Dados de OS ainda imaturos (37% de maturidade na análise primária). Houve 55% de crossover, que ocorreu pelo protocolo ou por acesso dos pacientes.

        Os eventos adversos mais comuns com sacituzumabe foram neutropenia (67%), náusea (61%), alopecia (55%) e diarreia (54%). A neutropenia grau 3–4 ocorreu em 43% das pacientes, sendo o evento grave mais frequente; óbitos relacionados ao tratamento foram raros (3%), geralmente associados a infecção em contexto de neutropenia sem profilaxia com G-CSF.

Discussão

       Os resultados do ASCENT-03 demonstram, de forma inequívoca, que o sacituzumabe govitecan oferece benefício clínico relevante frente à quimioterapia em pacientes com TNBC metastático não elegíveis à imunoterapia. O ganho absoluto de aproximadamente três meses em PFS (9,7 vs 6,9 meses) traduz-se em redução de 38% no risco de progressão ou morte, com perfil de segurança manejável e menor taxa de descontinuação que a quimioterapia.

               Embora a ORR global tenha sido semelhante entre os braços, a duração de resposta foi quase o dobro com sacituzumabe, refletindo controle mais sustentado da doença. Isso reforça o padrão observado em outros estudos com conjugados anticorpo-droga: respostas comparáveis, porém mais duradouras, possivelmente devido à entrega seletiva do fármaco citotóxico ao microambiente tumoral.

       Em relação à segurança, o perfil foi consistente com dados prévios do ASCENT e ASCENT-04, sem novos sinais de toxicidade. A neutropenia continua sendo o principal evento limitante, mas é geralmente manejável com G-CSF profilático, conforme orientações recentes da ESMO e ASCO.

            Do ponto de vista prático, o estudo tem potencial modificador de conduta. Até o momento, pacientes com TNBC metastático PD-L1 negativo dispunham apenas de regimes citotóxicos com benefício modesto. O uso de sacituzumabe govitecan em primeira linha pode prolongar o controle da doença e adiar a necessidade de quimioterapia subsequente, representando um avanço significativo especialmente para aquelas que não se qualificam para imunoterapia.

No entanto, algumas considerações críticas merecem destaque:

• A análise de OS ainda é imatura, o que exige acompanhamento adicional para confirmar o impacto em sobrevida global.
• O estudo teve desenho aberto, o que pode introduzir vieses sutis.
• Houve alto crossover para sacituzumabe após progressão no braço controle (82%), o que tende a atenuar possíveis diferenças em OS.
• A população foi majoritariamente PD-L1 negativa; a extrapolação para pacientes PD-L1 positivas, mas inelegíveis à imunoterapia, deve ser feita com cautela.

Conclusão

           O ASCENT-03 representa um avanço significativo no tratamento do câncer de mama triplo negativo metastático, preenchendo uma lacuna histórica no manejo das pacientes não elegíveis à imunoterapia. O sacituzumabe govitecan proporcionou maior sobrevida livre de progressão e respostas mais duradouras, com toxicidade aceitável e sem novos sinais de alerta.

          Apesar da necessidade de maturação dos dados de sobrevida global, os resultados justificam considerar o sacituzumabe govitecan como nova opção de primeira linha, especialmente em pacientes PD-L1 negativas ou com contraindicação a imunoterápicos. Na prática clínica, esses achados reforçam a transição do TNBC metastático de um modelo puramente quimioterápico para um modelo baseado em ADCs, com benefícios tangíveis em controle de doença e qualidade de vida.

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