*Comentado por Dr. Lucas Campos
O estudo RC48-C016, publicado no New England Journal of Medicine em outubro de 2025, avaliou a eficácia e segurança da combinação disitamabe vedotina + toripalimabe em comparação à quimioterapia baseada em platina como tratamento de primeira linha para pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático com expressão de HER2.
Trata-se de um ensaio fase 3, multicêntrico e randomizado, que incluiu 484 pacientes (243 no grupo disitamabe-toripalimabe e 241 no grupo quimioterapia com gemcitabina + cisplatina ou carboplatina). O desfecho primário duplo foi sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG), avaliadas por revisão independente cega. O seguimento mediano foi de 18,2 meses.
Os resultados mostraram benefício significativo da combinação em relação à quimioterapia. A SLP mediana foi de 13,1 meses (IC95% 11,1–16,7) versus 6,5 meses (IC95% 5,7–7,4), com hazard ratio (HR) para progressão ou morte de 0,36 (IC95% 0,28–0,46; p<0,001). A SG mediana foi de 31,5 meses (IC95% 21,7–não estimável) no grupo disitamabe-toripalimabe e 16,9 meses (IC95% 14,6–21,7) no grupo quimioterapia (HR para morte 0,54; IC95% 0,41–0,73; p<0,001). As taxas de sobrevida em 12 meses foram de 79,5% e 62,5%, respectivamente.
A taxa de resposta objetiva (ORR), segundo revisão independente, foi de 76,1% (IC95% 70,3–81,3) com disitamabe-toripalimabe, incluindo 4,5% de respostas completas, contra 50,2% (IC95% 43,7–56,7) com quimioterapia. A duração mediana de resposta foi de 14,6 meses (IC95% 11,3–18,7) versus 5,6 meses (IC95% 5,3–5,8). O benefício foi consistente em todos os subgrupos, independentemente de elegibilidade para cisplatina, status de metástases viscerais, escore de HER2 (1+, 2+ ou 3+) e expressão de PD-L1.
Em relação à segurança, eventos adversos relacionados ao tratamento de qualquer grau ocorreram em 98,8% dos pacientes do grupo experimental e em 100% do grupo quimioterapia. Eventos de grau ≥3 foram significativamente menores com a combinação (55,1% vs. 86,9%). As toxicidades hematológicas graves foram muito menos frequentes: neutropenia (5,8% vs. 61,7%), anemia (5,3% vs. 45,5%), leucopenia (3,7% vs. 47,7%) e trombocitopenia (0,8% vs. 45,9%). Os efeitos adversos mais comuns com disitamabe-toripalimabe incluíram elevação de transaminases (AST 54,3%; ALT 47,3%), alopecia (40,7%), hipoestesia (38,7%) e neuropatia periférica (21,8%), geralmente de grau leve ou moderado. Houve três mortes relacionadas ao tratamento (1,2%) no grupo experimental e três (1,4%) no grupo quimioterapia.
A combinação reduziu também a necessidade de terapias subsequentes (31,7% vs. 67,2%).
Em síntese, o disitamabe vedotina + toripalimabe proporcionou melhoras substanciais em sobrevida livre de progressão, sobrevida global e taxa de resposta, com menor toxicidade em comparação à quimioterapia padrão, estabelecendo-se como nova opção de primeira linha para pacientes com câncer urotelial avançado HER2-expressor.
Diante dos resultados novas dúvidas surgem, especialmente sobre a escolha da primeira linha e a sequência do tratamento.
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