Comentado por Dr Lucas Campos*
O estudo francês de fase II GERCOR NEONIPIGA avaliou o uso perioperatório de imunoterapia exclusiva em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção esofagogástrica (GEJ) localmente avançado, ressecável e com deficiência de reparo de DNA (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) — um subgrupo molecular associado a pior resposta à quimioterapia perioperatória convencional.
Entre outubro de 2019 e junho de 2021, foram incluídos 32 pacientes, com idade mediana de 65 anos (variação 40–80), 72% homens. Metade dos tumores era de localização gástrica e metade GEJ. Os estádios clínicos foram cT2–T3N0 em 9 pacientes, cT2–T3N1 em 22 e cT3N1M1 em 1 (inclusão equivocada). Todos apresentavam dMMR confirmado por imuno-histoquímica, e 9 tiveram MSI-H confirmado por PCR.
O tratamento consistiu em nivolumabe 240 mg IV a cada 2 semanas (6 doses) combinado com ipilimumabe 1 mg/kg IV a cada 6 semanas (2 doses) em neoadjuvância, seguido de cirurgia cerca de 5 semanas após a última aplicação e, posteriormente, nivolumabe 480 mg IV a cada 4 semanas por 9 ciclos em adjuvância.
Na fase neoadjuvante, 27 dos 32 pacientes (84%) completaram os 6 ciclos planejados, com eventos adversos grau 3–4 relacionados ao tratamento em 6 pacientes (19%), principalmente colite/ileíte (n=2) e hepatite (n=2). A avaliação radiológica (RECIST 1.1) antes da cirurgia demonstrou resposta completa em 5 pacientes (16%), resposta parcial em 12 (38%), doença estável em 11 (34%) e não avaliável em 4 (13%).
Vinte e nove pacientes (91%) foram submetidos à cirurgia, sendo três não operados (dois por recusa após resposta clínica completa e um por doença metastática detectada retrospectivamente). A mediana entre o término da neoadjuvância e a cirurgia foi de 5 semanas. Todas as cirurgias resultaram em ressecção R0. A taxa de resposta patológica completa (pCR) foi de 58,6% (17 de 29 pacientes; IC90% 41,8–74,1), definida como ypT0N0. Dois pacientes adicionais apresentaram ypT0N1. A regressão tumoral avaliada pelo escore de Becker mostrou TRG 1a (resposta completa) em 59%, 1b (<10% de tumor residual) em 14%, TRG 2 (10–50% de tumor residual) em 7% e TRG 3 (>50%) em 21%. A morbidade cirúrgica (Clavien-Dindo) foi observada em 55% dos casos, incluindo um óbito pós-operatório (3 dias após cirurgia) por evento cardiovascular não relacionado ao tratamento.
Na fase adjuvante, 23 pacientes (79%) receberam nivolumabe, dos quais 9 completaram os 9 ciclos planejados e 6 estavam em tratamento no momento da análise. Oito pacientes interromperam precocemente, sendo cinco por toxicidade. Eventos adversos grau 3–4 relacionados ao tratamento adjuvante ocorreram em 17% dos casos (4 de 23).
Com mediana de seguimento de 14,9 meses (IC95% 10,6–17,6), entre os 31 pacientes elegíveis para análise de sobrevida, 30 (97%) estavam vivos e livres de recorrência ou progressão, com apenas um evento de morte precoce pós-operatória. Nenhum paciente apresentou recidiva até a data de corte.
Os autores concluem que a combinação neoadjuvante de nivolumabe e ipilimumabe, seguida de nivolumabe adjuvante, é viável, apresenta perfil de segurança aceitável e induz altas taxas de resposta patológica completa, significativamente superiores às obtidas com esquemas quimioterápicos convencionais nesse subgrupo molecular (historicamente entre 3% e 11% de pCR). Além disso, os três pacientes que não foram submetidos à cirurgia permaneceram em resposta clínica completa e livres de eventos, levantando a possibilidade futura de estratégias não cirúrgicas (“watch and wait”) em casos selecionados, dada a morbidade significativa associada à gastrectomia ou esofagogastrectomia.
Embora se trate de um estudo de fase II, braço único e com número limitado de pacientes, os resultados do NEONIPIGA apontam para um possível novo paradigma terapêutico em tumores gástricos/GEJ dMMR/MSI-H, merecendo confirmação em estudos randomizados em andamento.
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia