Comentado por Dr. Fernando Baracho*
O câncer de mama triplo‑negativo (TNBC) representa cerca de 10 % dos cânceres de mama; é
caracterizado pela ausência de receptores hormonais e de HER2, o que limita as opções
terapêuticas. Aproximadamente 40 % dos tumores TNBC expressam PD‑L. Para esses casos, o
tratamento atual de primeira linha é quimioterapia associada a pembrolizumabe, mas a sobrevida
permanece baixa: cerca de metade das paciente não consegue chegar a segunda linha de tratamento.
Sacituzumabe govitecana (SG) é um anticorpo‑droga conjugado dirigido ao receptor Trop‑2,
aprovado como tratamento de linha subsequente para TNBC. Estudos iniciais sugeriram sinergia
entre ADCs e imunoterapia.
O estudo fase 3 ASCENT‑04/KEYNOTE‑D19 avaliou se a combinação SG + pembrolizumabe
poderia oferecer benefício de sobrevida como terapia de primeira linha em pacientes com TNBC
localmente avançado ou metastático PD‑L1 positivo.
Métodos
- Desenho: estudo internacional, fase 3, randomizado, aberto, com 443 pacientes;
- População: mulheres com TNBC localmente avançado irresecável ou metastático PD‑L1
positivo (CPS ≥ 10 pelo ensaio 22C3), sem tratamento prévio para doença avançada e com
intervalo ≥ 6 meses desde o tratamento em intenção curativa; o uso prévio de anti‑PD‑(L)1
era permitido. - Intervenção: randomização 1:1 para SG (10 mg/kg IV nos dias 1 e 8 de ciclos de 21 dias) +
pembrolizumabe 200 mg IV (dia 1) versus quimioterapia escolhida pelo investigador
(paclitaxel, nab‑paclitaxel ou gemcitabina/carboplatina) + pembrolizumabe. - Estratificação: tipo de recidiva (de novo vs recidiva precoce ou tardia), região geográfica
(Estados Unidos/Canadá/Europa Ocidental vs demais) e exposição prévia a anti‑PD‑(L)1. - Desfechos: desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por revisão
central independente (BICR). Desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa
de resposta objetiva (ORR), duração de resposta (DOR), qualidade de vida e segurança.
Resultados
As características demográficas foram bem equilibradas: idade mediana de ~54 anos (26 %
≥ 65 anos), 100 % do sexo feminino e PD‑L1 CPS ≥ 10. A maioria apresentava ECOG 0–1. Os
locais metastáticos mais comuns foram linfonodos (≈ 70 %), pulmão (≈ 50 %) e fígado (≈ 25 %).
Resultados de eficácia
- Sobrevida livre de progressão: após seguimento mediano de 14 meses, a SLP mediana foi
11,2 meses no grupo SG + pembro vs 7,8 meses no grupo quimio + pembro, correspondendo
a redução de 35 % no risco de progressão ou. A taxa de SLP em 12 meses foi 48 % vs 33 %. - Taxa de resposta e duração: a ORR foi 60 % no braço SG + pembro vs 53 % no braço
controle. Houve maior taxa de resposta completa (13 % vs 8 %) e as respostas foram mais
duradouras; a DOR mediana foi 16,5 meses no braço experimental vs 9,2 meses no braço. - Sobrevida global: a análise preliminar de SG (maturidade de ~26 %) demonstrou tendência
favorável ao SG + pembro (hazard ratio 0,89), embora sem diferença estatística. A maioria
das pacientes do grupo controle que progrediram recebeu SG em monoterapia como
tratamento subsequente, o que pode impactar a SG final. O cross-over foi permitido pelo
desenho do estudo. Esta medida é sabidamente ética, visto que SG é a linha subsequente
mais ativa para este tipo de doença.
Segurança
Eventos adversos de grau ≥ 3 ocorreram em proporções semelhantes nos dois grupos (≈ 70 %).
No braço SG + pembro, os eventos grau 3‑4 mais frequentes foram neutropenia (43 %) e diarreia
(10 %). No braço quimio + pembro, neutropenia (45 %), anemia (16 %) e trombocitopenia (14 %)
foram os eventos mais. Houve menos descontinuações por toxicidade com SG + pembro. Eventos
de interesse especial relacionados a pembrolizumabe (hipotireoidismo, pneumonite, colite) foram
raros e semelhantes entre os braços, não havendo novos sinais de segurança.
Conclusão
O ASCENT‑04/KEYNOTE‑D19 representa o primeiro estudo fase 3 a demonstrar superioridade
de um anticorpo‑droga conjugado associado a um inibidor de checkpoint imunológico na primeira
linha para TNBC PD‑L1 positivo. O benefício de SLP foi consistente em todos os subgrupos
analisados (idade, status funcional, região geográfica e tipo de recidiva). Além da melhora
significativa em SLP, observou‑se maior taxa de resposta objetiva, incluindo respostas completas, e
maior duração de resposta.
Os dados de SG ainda são imaturos e o cross-over para SG monoterapia no braço controle pode
atenuar diferenças futuras. Entretanto eu interpreto esta possibilidade oferecida aos pacientes do
grupo controle como uma medida ética e coerente com o algoritmo de tratamento atual desta
doença. A segurança foi compatível com os perfis conhecidos de sacituzumabe govitecana e
pembrolizumabe, sem toxicidades adicionais significativas.
Os resultados do estudo ASCENT‑04/KEYNOTE‑D19 indicam que a combinação sacituzumabe
govitecana + pembrolizumabe oferece controle da doença superior ao regime padrão de
quimioterapia + pembrolizumabe em pacientes com TNBC localmente avançado ou metastático
PD‑L1 positivo em primeira linha. O ganho clinicamente significativo de SLP, acompanhado por
respostas mais profundas e duráveis e por um perfil de segurança manejável, posiciona essa
combinação como uma potencial nova linha de tratamento padrão nessa população.
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