Comentado por Dra Cecília Arraes*
O tratamento do carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço localmente avançado (LA-HNSCC) permanece um desafio clínico. Apesar dos avanços cirúrgicos e da consolidação da radioterapia adjuvante com ou sem cisplatina como padrão para pacientes com fatores de alto risco, taxas de recidiva e sobrevida ainda são subótimas. Um terço dos pacientes recorrem em um ano e menos da metade está livre de recorrência em cinco anos.
O estudo de fase III KEYNOTE-689 (KN689), recentemente publicado no New England Journal of Medicine, traz uma nova proposta: integrar o imunoterápico pembrolizumabe na abordagem perioperatória — antes e após a cirurgia — com o objetivo de reduzir eventos precoces e melhorar desfechos de longo prazo.
O estudo incluiu 714 pacientes com HNSCC ressecável estágio III ou IVA, com tumores em orofaringe (p16 positivo ou negativo), laringe, hipofaringe ou cavidade oral. O braço experimental recebeu 2 ciclos de pembrolizumabe neoadjuvante (200 mg a cada 3 semanas) seguido de cirurgia associada radioterapia adjuvante com ou sem cisplatina (conforme risco patológico) mais 15 ciclos de pembrolizumabe adjuvante, sendo os 3 primeiros concomitantes à radioterapia. A estratégia padrão consistiu em cirurgia seguida de tratamento adjuvante de acordo com critérios de risco. Os pacientes incluídos no estudo precisavam ser elegíveis a cirurgia e ter material para avaliação de CPS e de p16. Apesar disso, um ponto importante citado no estudo é que a estratégia de adição de imunoterapia considerou inclusive a possibilidade de radioterapia definitiva com cisplatina para pacientes que não fossem operados, associados ou não a pembrolizumabe.
Critérios de estratificação incluíram local do tumor primário e status de PDL-1 (TPP≥50 ou <50). A cirurgia teria que acontecer 6 semanas após a randomização no grupo experimental e 4 semanas no braço controle. Os critérios de risco considerados foram: margens positivas (<1mm) e extravasamento extracapsular. Os pacientes de baixo risco receberiam radioterapia na dose de 60 Gy(60Gy em 30 frações) e os pacientes de alto risco receberiam (66Gy em 30 frações) associado a cisplatina. Os pacientes não operados ou com doença residual volumosa receberiam dose definitiva de 70Gy 35 frações associada a cisplatina. O esquema de cisplatina recomendado foi de 100mg/m² D1, D22 e D43. A recomendação foi de início de tratamento adjuvante em até 6 semanas após a cirurgia se paciente estivesse recuperado.
O desfecho primário foi sobrevida livre de eventos avaliada por avaliação central cega nos pacientes com CPS≥1, CPS≥10 e em toda a coorte. Os defechos secundários foram resposta patológica maior, resposta patológica completa, sobrevida global, eventos adversos, qualidade de vida.
Na primeira análise interina, com 38,3 meses de seguimento, o estudo mostrou os seguintes resultados: na população CPS ≥10 (PD-L1), a sobrevida livre de eventos (EFS) em 3 anos foi de 59,8% no braço pembrolizumabe versus 45,9% no controle (HR 0,66; p = 0,004) com redução do risco de eventos de 34%. Os benefícios foram consistentes nas análises por CPS ≥1 e na população geral. A sobrevida em 01, 02 e 03 anos refletiu em quase 10% de diferença absoluta no braço experimental. Os dados foram positivos na população CPS ≥ 10, CPS≥ 1 e na população total.
Os dados de resposta patológica maior mostraram uma diferença de 10%-13,4% a mais no grupo de pembrolizumabe em pacientes com CPS>=10, CPS>=1 e na população em geral. Toda a coorte, apresentou melhor mRP em relação ao grupo experimental e mais taxa de resposta patológica completa. Os dados de sobrevida global ainda são imaturos.
É importante ressaltar que a imunoterapia não comprometeu a ressecabilidade — 88% dos pacientes em ambos os braços realizaram a cirurgia planejada. Outro ponto importante é a menor proporção de pacientes com fatores patológicos de alto risco no grupo que recebeu pembrolizumabe. Menos pacientes apresentaram margens positivas ou extensão extracapsular, reduzindo a necessidade de quimiorradioterapia adjuvante. Isso sugere que o uso neoadjuvante do imunoterápico pode contribuir para tornar a cirurgia mais efetiva e menos agressiva no pós-operatório.
A taxa de eventos adversos grau 3 ou maior foi semelhante entre os grupos: 44,6% no grupo pembrolizumabe versus 42,9% no grupo controle. Eventos imunomediados grau ≥3 ocorreram em 10% dos pacientes, e mortes relacionadas ao tratamento foram raras (1,1% no braço experimental).
O KN689 representa um passo importante na evolução do tratamento do câncer de cabeça e pescoço localmente avançado. Após mais de duas décadas sem incorporar nenhuma estratégia nova, esse estudo, associado ao outro trabalho apresentado na ASCO 2025 – o NIVOPOSTOP – trazem uma nova abordagem para esses pacientes com doença localmente avançada.
Referências:
Burtness B, Harrington KJ, Ferris RL, Seiwert TY, Fayette J, Tahara M, et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab in resectable locally advanced, recurrent, or second primary HNSCC. N Engl J Med. 2024;390(26):2451-64. doi:10.1056/NEJMoa2403798.
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