*Comentado por Dra. Carolina Zitzlaff
Tem se observado um aumento na incidência global do câncer colorretal em jovens, (EOCRC – Early Onset Colorrectal Cancer, <50 anos), enquanto, em pacientes com > 50 anos (LOCRC – late Onset Colorrectal Cancer) vem se observando um declínio, prossivelmente atribuível a rotina de rastreio. Pacientes jovens frequentemente apresentam doença avançada e fenótipo agressivo, mas os mecanismos moleculares subjacentes a esse aumento ainda não estão bem caracterizados.
Com objetivo de melhorar o entendimento molecular dessa doença, foi desenvolvido este estudo observacional, multicêntrico, internacional. Foram analisadas 17.133 amostras tumorais de oito países (EUA, Canadá, China, França, Espanha, Nigéria, Coreia do Sul e Países Baixos) com dados de sequenciamento de exoma completo ou painéis-alvo. As amostras foram estratificadas por carga mutacional tumoral (TMB). Eram consideradas hipermutadas quando >15 mutações/Mb) e não hipermutadas se ≤15 mutações/Mb. O objetivo foi comparar os perfis genômicos entre EOCRC e LOCRC .
No subgrupo de Cancer colorretal hipermutado, os tumores dos pacientes jovens (EOCRC) mostravam maior TMB quando comparados aos LOCRC. (mean ratiomean ratio 1·11 [95% CI 1·06–1·16]; p<0·0001). Nos não-hipermutados, os tumores EOCRC mostravam um TMB mais baixo que os tumores de pacientes com mais de 50 anos. (mean ratio 2·92 [95% CI 2·88–2·96]; p<0·0001).
Alguns genes foram encontrados mais frequentemente nos tumores EOCRC do que em LOCRC:
– APC: 75,0% vs 58,6% (OR 2,00; IC 95%: 1,59–2,51; p < 0,0001)
– KRAS: 53,3% vs 32,0% (OR 2,35; IC 95%: 1,91–2,89; p < 0,0001)
– CTNNB1: 31,6% vs 18,0% (OR 2,15; IC 95%: 1,70–2,72; p < 0,0001)
-TCF7L2: 51,2% vs 35,0% (OR 2,01; IC 95%: 1,62–2,50; p< 0,0001)
Genes menos frequentemente mutados em EOCRC do que em LOCRC:
– BRAF: 15,6% vs 44,2% (OR 0,27; IC 95%: 0,21–0,35; p< 0,0001)
-RNF43: 39,3% vs 53,9% (OR 0,61; IC 95%: 0,49–0,76; p= 0,0015)
Dentre os tumores não hipermutados, apenas TP53 foi encontrado com maior frequencia no grupo EOCRC quando comparado ao LOCRC: 79,5% vs 73,7% (OR 1,37; IC 95%: 1,25–1,50; p < 0,0001)
Embora diferenças regionais tenham sido identificadas, os padrões mutacionais principais foram consistentes entre países e grupos raciais. A mutacionalidade aumentada no EOCRC hipermutado se manteve mesmo após ajuste por instabilidade de microssatélites (MSI).
Em resumo, O EOCRC hipermutado apresenta um perfil genômico distintamente aberrante, com alta frequência de mutações potencialmente alvo de terapias dirigidas. Esses achados sugerem o benefício da realização do perfil molecular, com possível impacto em estratégias de triagem, prognóstico e escolha terapêutica — especialmente no contexto da imunoterapia e terapia-alvo.
Li J, Pan Y, Guo F, Wang C, Liang L, Li P, et al. Patterns in genomic mutations among patients with early-onset colorectal cancer: an international, multicohort, observational study. *Lancet Oncol.* 2025 Jul 2. doi:10.1016/S1470-2045(25)00239-6.
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