*Comentado por Dra. Paloma Porto
Mutações BRAF V600E ocorrem em 8 a 12% dos cânceres colorretais metastáticos (CCRm) e a presença destas mutações caracteriza um subtipo distinto que é caracterizado por um mau prognóstico em comparação com a doença do tipo selvagem e apresenta resistência aos regimes de quimioterapia. Mutações BRAF V600E são encontradas em vários tipos de tumores, e os inibidores BRAF em combinação com inibidores MEK já fazem parte do tratamento padrão no melanoma e no câncer de pulmão de células não pequenas com mutação do BRAF.
O inibidor de BRAF, encorafenib, mais cetuximab, um anticorpo monoclonal anti-EGFR, é aprovado para CCRm com mutação de BRAF V600E previamente tratados com base nos resultados do estudo de fase 3 BEACON.
Foi apresentado no ASCO® Gastrointestinal (GI) Cancers Symposium 2025, o estudo de fase 3 BREAKWATER, que trouxe novos dados avaliando essa combinação em primeira linha e comparou sua eficácia com a terapia padrão (quimioterapia com ou sem bevacizumabe). Nele foram apresentados os resultados da análise primária da taxa de resposta objetiva (ORR) e a primeira análise intermediária de sobrevida global (OS).
O estudo BREAKWATER é um ensaio clínico global, aberto e randomizado, que incluiu pacientes com câncer colorretal metastático e mutação BRAF V600E, sem tratamentos prévios. Os pacientes foram dividos em três braços: encorafenibe + cetuximabe (EC), encorafenibe + cetuximabe + FOLFOX (EC+FOLFOX) e terapia padrão (SOC). Após uma emenda no protocolo, a inclusão no braço EC foi encerrada, continuando a comparação entre EC+FOLFOX e SOC.
Foram randomizados 479 pacientes para os braços EC+FOLFOX e SOC (EC+FOLFOX: n=236; SOC: n=243). Os dados demográficos e as características da doença foram semelhantes entre os braços (idade mediana: 61,0 anos; homens: 50,5%; ECOG PS 0: 54,3%).
O braço EC+FOLFOX demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na ORR em relação ao SOC (60,9% x 40,0% ; P=0,0008). A resposta foi rápida e sustentada, com os primeiros sinais de benefício observados precocemente. A análise de OS ainda está em estágio inicial, mas os dados preliminares sugerem uma tendência de benefício prolongado no braço EC+FOLFOX.
Eventos adversos graves relacionados ao tratamento ocorreram em 37,7% dos pacientes do braço EC+FOLFOX versus 34,6% dos pacientes do SOC. O perfil de segurança foi consistente com o conhecido para cada agente.
O estudo BREAKWATER demonstrou o potencial de encorafenibe combinado a cetuximabe e FOLFOX como um novo padrão de cuidado para pacientes com CCRm com mutação de BRAF V600E em primeira linha, proporcionando uma taxa de resposta significativamente superior que foi também rápida e durável e um perfil de toxicidade manejável e sem novos sinais de segurança.
Referência:
Kopetz, S. et. al. J Clin Oncol 43, 2025 (suppl 4; abstr 16). DOI 10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.16
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