*Comentado por Dra. Samara Aquino
O tratamento do carcinoma hepatocelular (HCC) consistiu durante um longo período em uso de inibidor de tirosina-quinase (TKI), sorafenibe ou lenvatinibe, com uma mediana de sobrevida global variando entre 12 a 14 meses, associado a um perfil de segurança insatisfatório. Atualmente o padrão de tratamento para estes pacientes inclui uso de imunoterapia, seja com bevacizumabe e atezolizumabe, aos moldes do IMBRAVE-150, ou a associação de tremelimumabe e durvalumabe, aos moldes do HIMALAYA, com benefício de sobrevida global para os dois regimes quando comparado com TKI. O estudo CheckMate 040 avaliou a combinação de ipilimumabe e nivolumabe em pacientes previamente tratados com sorafenibe, demonstrando benefício clínico e perfil de segurança manejável. O estudo CheckMate 9DW visa avaliar esta combinação no tratamento de primeira linha de pacientes com HCC.
Este é um estudo fase III, randomizado, aberto, avaliando o tratamento com ipilimumabe (3mg/kg) + nivolumabe (1mg/kg) a cada 21 dias por 4 ciclos, seguido de nivolumabe 480mg a cada 4 semanas de manutenção, comparado com sorafenibe ou lenvatinibe. Foram incluídos pacientes com HCC irressecável, virgens de tratamento sistêmico, Child-Pugh escore 5 ou 6, ECOG 0 ou 1, sem invasão de veia portal. O objetivo primário do estudo foi sobrevida global (SG), os desfechos secundários eram taxa de resposta, duração de resposta e tempo para deterioração clínica, análise de sobrevida livre de progressão (SLP) e segurança consitia em uma análise exploratória. Foram randomizados 668 pacientes, 335 no braço imunoterapia e 333 no braço TKI, destes a maioria dos pacientes eram não infectados (37%), seguidos de pacientes com vírus B (34%) e vírus C (27%), com 75% Child-Pugh escore 5, 27% BCLC B e cerca de 42% haviam recebido tratamento local prévio.
O estudo foi positivo pra SG com uma mediana de 23.7 meses para dupla de imuno e 20.6 meses para sora / lenva (HR 0,79, IC 0,65 a 0,96; p 0.018), chama atenção que nos primeiros 6 meses o braço do anti-CTLA4 e anti-PD1 foi pior que o braço TKI, conseguindo cruzar a curva aos 12 meses e levando ao benefício de sobrevida posteriormente, 30% dos pacientes do braço comparador receberam imunoterapia nas linhas subsequentes. Este benefício foi visto em todos os subgrupos. Houve também um aumento importante de taxa de resposta em favor do braço da combinação de 36% versus 13%, além de um aumento de duração de resposta com mediana de 30.4 meses para ipi + nivo versus 12.9 meses para o TKI. Não houve diferença estatisticamente significativa em SLP. Houve benefício estatisticamente significativo em tempo para deterioração clínica no braço da combinação.
Em relação a segurança, ocorreram mais eventos adversos sérios no braço imunoterapia, 25% versus 13% (graus 3/4), também um maior número de eventos adversos que levaram a descontinuação, 13% versus 6% (graus 3/4), além de um maior número de mortes relacionadas ao tratamento também no braço da combinação, 12 pacientes no braço imunoterapia (9 destes com toxidade hepática) versus 3 paciente no braço com TKI, houve necessidade de uso de corticoide em altas doses em 29% dos pacientes neste braço. Contudo, o tratamento com anti-CTLA4 e anti-PD1 demonstrou uma melhor qualidade de vida, especialmente a partir da 29ª semana de tratamento.
Os autores concluem que o tratamento com nivolumabe e ipilimumabe é um potencial novo tratamento padrão em primeira linha para pacientes com HCC avançado, demonstrando um benefício significativo em SG (primeira vez que chegamos a quase 2 anos) e aumento importante em taxa de resposta (a maior quando comparado com o IMBRAVE-150, 27%, e HIMALAYA, 20%), contudo com uma taxa de toxidade importante, o que deve ser levado em consideração no momento de escolha do regime de tratamento destes pacientes.
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