*Comentado por Dra Paloma Porto
Rearranjos cromossômicos envolvendo o gene do ALK (linfoma quinase anaplásico) definem um subconjunto de câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLCs) que são sensíveis a inibidores de tirosina quinase (inibidores de ALK).
Vários estudos comprovaram a eficácia de inibidores de ALK de primeira geração (crizotinibe) e posteriormente de segunda geração (alectinibe, brigatinibe, e ensartinibe) que se tornaram a terapia de escolha em primeira linha para pacientes com NSCLC avançado ALK positivos.
No entanto, apesar da melhor eficácia dos inibidores de segunda geração, a resistência e progressão de doença, incluindo a progressão no sistema nervoso central (SNC), uma das principais causas de morte, ainda se desenvolvem com muita frequencia.
O Lorlatinibe é um inibidor de ALK de terceira geração, que em ensaios bioquímicos e celulares se mostrou ter uma ampla cobertura de mutações de resistência ao ALK e também com a capacidade de atravessar de forma efetiva a barreira hematoencefálica.
O CROWN é um estudo em andamento, internacional, aberto, fase III, randomizado, que comparou lorlatinibe versus crizotinibe (terapia de primeira linha padrão na época do início do estudo) em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC), ALK positivo com doença avançada e não tratados previamente.
Em resultados publicados anteriormente o lorlatinibe melhorou a sobrevida livre de progressão (PFS) e a atividade intracraniana versus crizotinibe.
Foi apresentado na sessão oral do congresso americano da ASCO 2024 (American Society of Clinical Oncology), no dia 31 de maio e publicado no mesmo dia na JCO (Journal of Clinical Oncology), os impressionantes resultados de longo prazo após 5 anos de acompanhamento do estudo CROWN.
Neste estudo foram randomizados 296 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, ALK positivo, na proporção de 1:1 para receberem lorlatinibe 100 mg uma vez ao dia (n: 149, mediana de follow-up de 60,2 meses) ou crizotinibe 250 mg duas vezes ao dia (n: 147, mediana de follow-up de 55,1 meses).
A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi não atingida com lorlatinibe e 9.1 meses com crizotinibe, com uma redução de 81% no risco de progressão ou óbito com o uso do lorlatinibe (HR= 0,19; 95%CI: 0,13 – 0,27). A SLP em 5 anos foi de 60% e 8%, respectivamente.
O tempo mediano para progressão intracraniana também foi não atingida no grupo do lorlatinibe e de 16.4 meses para o crizotinibe, com redução de 94% no risco de progressão intracraniana (HR= 0,06; 95%CI: 0,03 – 0,12).
O perfil de segurança era consistente com as análises anteriores. E novas mutações de resistência à ALK não foram detectadas no DNA tumoral circulante coletado no final do tratamento com lorlatinibe.
O estudo conclui que após 5 anos de acompanhamento a SLP mediana ainda não foi alcançada no grupo do lorlatinibe o que corresponde a SLP mais longa já relatada com agentes moleculares em tratamentos direcionados ao NSCLC avançado e também em todos os tumores sólidos metastáticos. Estes resultados, juntamente com a eficácia intracraniana prolongada e a ausência de novos eventos de segurança representam um resultado sem precedentes para pacientes com doença avançada.
Referencias:
ClinicalTrials.gov:NCT03052608
https://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.24.00581
https://meetings.asco.org/2024-asco-annual-meeting/15779?presentation=232406#232406
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