Comentado por Dra. Samara Aquino*
Até a ESMO 2023 o tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma urotelial metastático consistia em quimioterapia baseada em platina, seguido de avelumabe de manutenção. Estudos de fase III avaliando a combinação de quimioterapia com inibidor de checkpoint foram negativos (IMvigor 130 e Keynote 361). Contudo o congresso europeu trouxe importantes novidades nesse cenário, foram apresentados 2 estudos de combinação com imunoterapia que mostraram benefício em sobrevida global (SG), o Checkmate901 (nivolumabe com quimioterapia a base de platina) e o EV-302/Keynote-A39 (enfortumabe vedotin e pembrolizumabe).
O EV-302/Keynote-A39 é um estudo de fase III, randomizado, que avaliou o uso da combinação de enfortumabe vedotin (EV, dose 1,25mg/kg EV D1 e D8) e pembrolizumabe (200mg no D1 a cada 3 semanas) versus quimioterapia (cisplatina ou carboplatina com gencitabina). Foram incluídos pacientes com carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado, sem tratamento prévio, independente de elegibilidade para platina ou expressão PD-L1, não expostos a um anti-PD1 ou PD-L1 previamente e ECOG ≤ 2. Os dois desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP), avaliado por comitê independente central, e SG. Desfechos secundários incluíram taxa de resposta e segurança. Foram randomizados 886 pacientes, destes cerca de 50% tinham ECOG 0, 54% eram elegíveis a platina e 58% tinham expressão de PD-L1 CPS ≥ 10.
Foi observado um benefício importante em SLP, mediana de 12,5 meses para o braço experimental versus 6,3 meses para o braço quimioterapia, HR 0,45, p < 0,00001. Além de mediana de quase o dobro de SG com a nova combinação, 31,5 meses versus 16,1 meses, HR 0,57, p < 0,00001. O ganho foi visto em todos os subgrupos, independente de eligibilidade a platina e expressão de PD-L1. Aumento importante também em taxa de resposta, 67,7% versus 44,4%. Com 58% dos pacientes no braço quimioterapia recebendo terapia subsequente com anti-PD1/L1.
Os efeitos adversos foram manejáveis, com 27,7% de eventos adversos sérios no braço experimental versus 19,6% no braço padrão. Os eventos adversos mais comuns no grupo EV e pembrolizumabe foram neuropatia sensorial periférica, prurido, alopecia e rash maculopapular. Chamando a atenção também para ocorrência de 21% de alterações oculares e 13% de hiperglicemia.
A combinação de EV e pembrolizumabe trouxe resultados realmente surpreendentes. Com aumento importante de taxa de resposta (67,8%) comparado com outras combinações, como 48% no IMvigor130, 54,7% no Keynote361 e 57,6% no CheckMate901. Além de mediana de quase o dobro de SLP e SG. Apesar de termos visto nesse mesmo congresso um outro estudo de combinação, nivolumabe e quimioterapia (CheckMate901), com ganho em SG quando comparado com quimioterapia, a magnitude do ganho foi maior com o anticorpo droga conjugada e anti-PD1 (HR 0,47 versus HR 0,78 no CheckMate901), sendo que apenas 40% dos pacientes no braço controle do estudo com nivolumabe receberam algum tipo de tratamento com imunoterapia subsequente (versus 58% com EV e pembrolizumabe).
Levando em conta todas as ressalvas que devemos ter quando fazemos comparações entre estudos, considerando todos os ganhos observados com a combinação de EV e pembrolizumabe, considero que esse deve sim ser considerado o novo tratamento padrão em 1ª linha para pacientes com carcinoma urotelial avançado que sejam candidatos a recebe-los.
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia.