*Comentado por Dra. Carolina Zitzlaff
Recém apresentado na Esmo 2023 e publicado no New England Journal of Medicine, o LIBRETTO 431 foi um estudo 3 que avaliou o uso de Selpercatinib, um inibidor de RET seletivo, na 1a linha do tratamento do Adenocarcinoma de pulmão irressecável ou metastático com fusões em RET.
Trata-se de estudo Fase 3, randomizado, aberto, que comparou selpercatinib via oral 160mg duas vezes ao dia com tratamento padrão – quimioterapia baseada em platina e pemetrexete, com ou sem pembrolizumab. O uso da imunoterapia foi deixado a critério do médico, já que análises retrospectivas mostravam atividade reduzida nesse cenário, assim como já se sabia para o cenário de pacientes com alterações em EGFR e ALK. Já se dispunha de dados mostrando eficácia deste inibidor de RET em câncer de pulmão (em linhas subsequentes), câncer de tireoide e outros tumores sólidos em que a fusão de RET estivesse presente.
Foram incluídos pacientes com Cancer de pulmão não pequenas células não escamoso, com doença E IIIB ou IIIC irressecáveis ou EIV, virgens de tratamento sistêmico paliativo, com tumores mensuráveis pelo RCIST 1.1 e ECOG 0 a 2. A fusão de RET poderia ser identificada por NGS ou por PCR e os pacientes não poderiam ter outros oncogenes acionáveis. Pacientes com metástase cerebral poderiam ser incluído desde que assintomáticos ou se estáveis neurologicamente pelas 2 semanas antes da randomização.
Os pacientes foram inicialmente randomizados na proporção 1:1, porém o protocolo foi posteriormente modificado para 2:1, assim, a randomizaçaõ final foi de 1.6:1.
Entre março de 2020 e agosto de 2022, foram incluídos 261 pacientes em 23 países.
A maioria da população era do sexo feminino, com menos de 65 anos e não tabagistas, com 19-21% dos pacientes dom evidência de metastáse cerebral. Em relação ao padrão da fusão, o gene parceiro mais comum era KIF5B (45%) e CCDC6 (10%), com atenção ao fato de que nos casos diagnosticados por PCR, que representaram 42% dos casos, o parceiro da fusão não é identificado.
O desfecho primário do estudo era Sobrevida livre de progressão – a ser avaliado inicialmente na população por intenção de tratar que havia recebido também Pembrolizumab e, caso positivo, seria avaliado em toda a população. Sobrevida global era um desfecho secundário e o crossover era permitido. A SLP no primeiro grupo foi de 24.8 meses com selpercatinib e 11.2 meses o grupo controle, com HR 0.46 (95% CI, 0.31 to 0.70; P<0.001).
Também foi encontrado benefício em taxa de resposta objetiva, sendo 84% x 65% no grupo do selpercatinib e no controle, respectivamente. Além disso, as respostas eram duráveis, com média de 24.2 meses x 11.5 meses. A análise de SLP na população completa, ou seja, incluindo também os que não fizeram pembrolizumab, mostrou resultados semelhantes, com 24.8 x 14 meses (HR 0.53).
Também chamam a atenção os resultados de resposta intracranina, com 82% no grupo selpercatinib versus 58% no grupo controle.
Já os dados de sobrevida global ainda são imaturos, mas já se sabe que cerca de 60% dos pacientes do grupo controle que progrediram receberam selpercatinib pelo trial e mais 15% receberam algum inibidor de RET fora do ensaio clínico.
O perfil de efeitos colaterais foi consistente com dados prévios da literatura, sendo mais comuns as alterações de transaminases, hipertensão, diarreia, edema, prolongamento de intervalo QT, sendo a incidência de efeitos adversos Grau 3 maior no grupo de intervenção (70% x 57%), com necessidade de redção de dose em 51% x 29% e necessidade de suspensão por toxicidade em 10% x 2%.
Em resumo, os resultados deste estudo são animadores e trarão impacto na prática clínica, além de reforçarem a importância da inclusão da testagem da fusão de RET no momento do diagnóstico do Adenocarcinoma de pulmão avançado. Esperam-se os dados em sobrevida global no futuro, com a ressalva de que o alto índice de crossover do estudo pode impactar nesse resultado. Cabe ainda aos Oncologistas atenção ao perfil de efeitos colaterais do Selpercatinib, que são significativos, mas passíveis de manejo clínico.
DOI: 10.1056/NEJMoa2309457
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