*Artigo comentando por Dra. Cecília Arraes
Nesse artigo, quero trazer outro ponto alto do primeiro dia do Congresso em relação ao Câncer de Mama. Houve apresentação de dois trabalhos com uso de Imunoterapia Neoadjuvante em Câncer de Mama Luminal inicial de alto risco. O primeiro deles foi apresentado pela Dra Sharene Loi, de Melbourne, Australia, Checkmate 7FL e o segundo apresentado por Dra Fatima Cardoso, de Lisboa, Portugal, o Keynote 756.
O racional para essa combinação advém do fato de que resposta patológica completa também é marcador prognóstico em pacientes luminais e a adição de imunoterapia atingiu o objetivo de aumento de resposta patológica e sobrevida livre de progressão nas paciente triplo negativo. Outros estudos já haviam demonstrado benefício de associar imunoterapia também em tumores luminais como o estudo I-SPY2.
O primeiro que vamos comentar é o Checkmate 7FL, trabalho fase III, multicêntrico, controlado por placebo, que randomizou pacientes com câncer de Mama de alto risco – mulheres jovens, com tumores com estágio avançado, alto grau, alto risco genômico e com expressão de receptor hormonal baixo (1-10%) para uso de nivolumabe neoadjuvante associado a quimioterapia seguido por cirurgia e por nivolumabe adjuvante associado a hormonioterapia por 7 ciclos, versus o uso de placebo. Nesta primeira apresentação foram reportados resultado de resposta patológica completa (PCR) e doença residual (RCB) na população total e na população PDL1 positivo.
O estudo recrutou 510 pacientes, com 98% da amostra em ambos os braços representada por tumores G3, 53% estagio II, em torno de 33% apenas apresentaram expressão de PDL1 maior ou igual a 1%, 80% linfonodo positivo, e mais de 50% usando AC a cada 2 semanas como regime de escolha para administração de antraciclina.
Como resultado dessa primeira análise interina, tivemos um aumento de pCR importante no grupo que recebeu Imunoterapia, tanto na população total com diferença de 10,5 pontos percentuais (HR: 2.05 – 24,5% versus 13,8%) quanto na população PDL1 positiva, com HR: 3,11 e taxa de resposta completa de 44,3% versus 20,2%) com diferença absoluta de 24,1%. Todos os grupos derivaram benefício, mas o benefício foi mais robusto na população PDL1 positiva e estágio III.
Em relação a doença residual pós cirurgia, outro desfecho avaliado, o trial também foi positivo, aumentando a taxa de RCB0 ou 1 em 9,2% na população em geral e com aumento mais significativo na população PDL1 positivo – diferença absoluta de 28,5%. A análise de doença residual no subgrupo PDL1 negativo mostrou ausência de benefício.
O perfil de toxicidade foi bem semelhante, porém houve 2 mortes no grupo experimental – uma delas por pneumonite e outra por hepatite.
Em linha com o Checkmate 7FL, em seguida, tivemos apresentação oral do KN 756, que baseado no mesmo racional do anterior, tentou trazer incremento no tratamento dos tumores luminais de alto risco, pelo entendimento de tratar-se de um subgrupo de pior prognóstico dentro dos tumores luminais, com expectativa de resposta ao tratamento neoadjuvante de até 18% com quimioterapia isolada.
O estudo randomizou 1278 pacientes de alto risco – T1/T2 linfonodo positivo ou T3/4, G3, RH positivo, para receber 8 ciclos de quimioterapia neoadjuvante seguido de cirurgia e 6 meses de pembrolizumabe adjuvante versus placebo. O end-point primário foi resposta patológica completa e sobrevida livre de doença invasiva.
Nesta apresentação da primeira análise interina, com 33 meses de seguimento mediano, Dra Fatima apresentou os resultados de 10 meses de seguimento após a última randomização.
Em relação a população do estudo, em torno de 75% foi PDL1 positiva pelo anticorpo 22C3, quase 90% dos pacientes eram linfonodos positivo, 35% estágio III, grande maioria, quase 95% tinham expressão de receptor maior que 10%, todos os tumores eram G3.
Como resultado, tivemos um incremento absoluto de aproximadamente 8,5% na taxa de resposta patológica completa (24,3% versus 15,6%). Independente da definição de pCR, houve benefício significativo da adição de imunoterapia. Na análise de subgrupo, todos derivaram benefício da associação, principalmente os com baixa expressão de receptores hormonais (<10%), apesar de ser uma amostra pequena. O trabalho também não demonstrou aumento de eventos adversos G3 entre os braços ou aumento risco de atraso na cirurgia, morte ou toxicidades novas.
Seguimos aguardando a análise do desfecho em sobrevida livre de doença que segue imaturo.
Diante desses trabalhos, várias perguntas surgem: os tumores luminais são imunogênicos? Os tumores de alto risco clínico são tumores basal like? O benefício da imunoterapia seria o mesmo, no cenário de inibidores de ciclina aprovados na adjuvância? A resposta patológica completa é um marcador de sobrevida livre de recidiva? A expressão de PDL1 é um marcador de resposta ou devemos procurar outros marcadores? Seguem sem resposta.
Em relação a comparação entre os trabalhos, em termos de diferenças, podemos ressaltar que usaram anticorpos diferentes para análise expressão de PDL1 (SP142 e 22C3) com percentual de pacientes PDL1 positivos diferentes entre os grupos – 36 x 75%, além do checkmate incluir pacientes G2 com linfonodos negativos, uma população de menor risco, mas com expressão de RH menor (>10%). Em relação a semelhança, tivemos uma taxa de pCR bem próxima – 10,5% versus 8,5% e em ambos, o grupo com expressão de PDL1 positivo derivou o maior benefício, apensar dos estudos positivos como um todo.
Esses dois trabalhos nos trazem melhora na taxa de resposta patológica completa, chegando a 24% nos tumores luminais, mas ainda não sabemos se vai traduzir em aumento de benefício em sobrevida livre de recidiva. Aguardamos os dados desse desfecho para considerar essa estratégia como mudança de conduta nesse cenário.
Referências:
1)https://www.esmo.org/meeting-calendar/esmo-congress-2023
Referências:
1)https://www.esmo.org/meeting-calendar/esmo-congress-2023
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia.