*Comentado por Dra. Cecília Arraes
Hoje trago para vocês um estudo que ainda não foi publicado, mas bastante esperado, apresentado por Dr Dennis Slamon, uma das maiores autoridades em câncer de Mama no Mundo na sessão plenária da ASCO (American Society of Clincal Oncoloy) 2023 que ocorreu em Chicago de 2-6 de junho. Falo do estudo NATALEE, que avaliou se a adição de inibidores de ciclina à hormonioterapia adjuvante em pacientes de maior risco de recorrência, melhoraria os resultados em sobrevida livre de doença invasiva.
O NATALEE é um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, aberto com objetivo principal de avaliar a superioridade em sobrevida livre de doença invasiva da combinação do inibidor de ciclina Ribociclibe na dose de 400m ao dia por 21 dia associado a inibidor de aromatase no cenário adjuvante versus tratamento padrão com inibidor de aromatose isolado. Os homens e mulheres na pré-menopausa também receberiam goserelina. Outros desfechos avaliados foram sobrevida livre de recorrência, sobrevida livre de metástases a distância, sobrevida lobal, mudança na qualidade de vida. O grupo experimental receberia Ribociclibe 400mg por 3 anos e hormonioterapia por no mínimo 5 anos.
Como critérios de inclusão, encontramos mulheres pré-menopausa e pós-menopausa (status de menopausa conhecido) e homens, com câncer de mama hormonal positivo HER-2 negativo de qualquer grupo histológico, estágio patológico II ou III. As pacientes em estágio IIA incluíram aquelas com doença N1 ou N0 (se grau 2 ou 3, Ki67 20% ou maior, Oncotype DX > 25 ou outra plataforma genômica indicando tumor de alto risco). Estágio IIB N0 ou N1 e Estágio III N0, N1, N2 ou N3. As pacientes poderiam receber quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante, a critério do médico assistente, assim como radioterapia e podiam já ter iniciado hormonioterapia até 12 meses antes da randomização.
Os dados apresentados na ASCO 2023 representaram o desfecho que envolveu 5101 mulheres – 2549 no grupo experimental e 2552 no grupo terapia endócrina isolada. Os grupos foram bastante homogêneos: a mediana da idade foi de 52 anos. Maioria das pacientes receberam quimioterapia – 88% versus 88%, maioria era pós menopausa (83% versus 84%) e estágio III (60% versus 59%).
Nessa primeira publicação, após follow up mediano de 27,7meses, o estudo atingiu seu desfecho primário de sobrevida livre de doença invasiva com braço experimental atingindo 90,4% comparado a 87,1% no braço de terapia endócrina isolada (diferença de 3,3%), com HR 0,748, promovendo redução de risco de recidiva de 25%. Todos os subgrupos foram beneficiados, independente do estágio, status de menopausa ou linfonodal. Nas pacientes N0, o HR foi de 0,63, enquanto nas N1-3 foi de 0,77. Paciente com estágio II atingiram HR de 0,76 e III, 074. Naquelas que receberam quimioterapia neoadjuvante, o risco de recidiva invasiva foi de 22% (HR: 0,78) e nas que receberam tratamento adjuvante esse benefício foi de 33% (HR: 0,67).
Houve beneficio também em sobrevida livre de doença metastática com HR de 0,739. Aos 3 anos, 90,8% das pacientes no braço experimental estavam livres de doença a distancia versus 88,6% no braço controle. Para sobrevida global, o benefício foi uma redução do risco de morte de 25%.
Com relação a segurança do tratamento, o grupo experimental apresentou um maior numero de eventos de náuseas (23% versus 7,5%), cefaleia (22% versus 16,5%), fadiga (22% versus 12,7%), diarreia (14,9% versus 4,9%) e Tromboembolismo venoso (TEV) (1,4% versus 0,6%). Eventos grau 3 ou mais foram muito incomuns em ambos os braços.
Em relação a eventos reportados em outros trials com uso de inibidores de ciclina, como neutropenia, neutropenia febril, aumento de intervalo QT, toxicidade hepática, pneumonite, o NATALEE apresentou uma taxa de neutropenia de 62,1%, sendo grau 3 de 43%, mas com taxa de neutropenia febril de 0,3% versus 4,5% no grupo de hormonioterapia isolada para neutropenia. Em relação a toxicidade hepática, foi reportado em 25,4% com 8,3% experimentando G3 versus 10,6% no braço de hormonioterapia, sendo 1,5% Grau 3. Pneumonite foi reportado em 1,5% versus 0,8% no braço de hormonioterapia. Aumento de intervalo QT de qualquer grau ocorreu em 5,2% dos pacientes, sendo 1% de grau 3. Nenhum paciente apresentou Torsades de point. No grupo experimental, apenas 1,2% apresentaram toxicidade cardíaca.
A taxa de descontinuidade foi bem semelhante entre os grupos sendo de 21% no braço experimental e 24% no braço de hormonioterapia isolada.
Os dados apresentados por Dr Salom são bem animadores e nos confirma o benefício da combinação de hormonioterapia e inibidores de ciclina no tratamento adjuvante, dado que já conhecíamos os resultados do estudo MonarchE, que mostrou o benefício da combinação de IA e Abemaciclibe. O follow-up ainda é curto para uma doença com recidivas tardias, mas a natureza do benefício é inquestionável. Além disso, com redução da dose em relação aos esquemas utilizados no cenário metastático, observamos redução de toxicidades sabidamente conhecidas como neutropenia e alteração intervalo QT. Diante de benefício clínico e boa tolerância, não temos dúvida que a incorporação do Ribociclibe será uma realidade nos próximos meses. A nossa dúvida será que inibidor de ciclina escolher. Aguardemos a publicação do paper para entender melhor o perfil de pacientes inclusos em cada estudo, o que provavelmente auxiliará mossa escolha.
REFERÊNCIAS:
- https://www.onclive.com/view/addition-of-ribociclib-to-endocrine-therapy-provides-idfs-benefit-in-hr-her2-early-breast-cancer-acessado em 20/06/2023.
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