*Comentado por Dra. Paloma Porto
O KRAS é um mediador de vias de sinalização essencial para o crescimento, proliferação e sobrevivência celular e é o oncogene mais frequententemente mutado no câncer. A mutação do KRAS G12C atua como um drive oncogênico em uma grande variedade de tumores sólidos, como o câncer de pulmão de não pequenas células (14%), câncer colorretal (3% a 4%), câncer de apêndice (3% a 4%), câncer de intestino delgado (1% a 3%), endométrio (1,5%), adenocarcinoma ductal pancreático (1%–3%), câncer do trato biliar (1% ), e ovário (0,4%).
O Adagrasib é uma medicação oral que age inibindo de forma irreversível e seletiva o KRAS G12C. Tem um tempo de meia vida de 23 horas, farmacocinética dose dependente e tem penetração no sistema nervoso central. Essa droga teve sua aprovação acelerada pelo FDA (U.S. Food and Drug Administration) para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC) com mutação do KRAS G12C e recebeu a designação de terapia Inovadora, em combinação com cetuximabe, para câncer colorretal (CRC) com mutação KRAS G12C.
No último artigo publicado no JCO (Journal of Clinical Oncology) em 26 de abril de 2023, foi divulgado os dados de uma coorte de fase II do estudo KRYSTAL-1 avaliando atividade clínica e segurança com o uso do adagrasib, 600 mg por via oral duas vezes ao dia, em pacientes com tumores sólidos avançados com mutação KRASG12C, excluindo NSCLC e CRC.
O endpoint primário foi a taxa de resposta objetiva. Os endpoints secundários incluíram a duração da resposta (DoR), a sobrevida livre de progressão (PFS), a sobrevida global e a segurança.
Um total de 63 pacientes com tumores sólidos com mutação KRASG12C foram tratados com acompanhamento médio de 16,8 meses. O número médio de linhas anteriores de tratamento sistêmico foi de duas. Entre 57 pacientes com doença mensurável no início do estudo, respostas objetivas foram observadas em 20 pacientes (35,1%), todas respostas parciais, incluindo 7 de 21 (33,3%) no pâncreas e 5 de 12 (41,7%) em câncer do trato biliar.
A média de duração de resposta foi de 5,3 meses (IC 95%: 2,8 – 7,3) e média de sobrevida livre de progressão de 7,4 meses (CI 95% 5,3 – 8,6).
Eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) de qualquer grau foram observados em 96,8%, mas esses eventos foram principalmente graus 1 e 2, dentre eles náuseas (49,2%), diarreia (47,6%), fadiga (41,3%) e vômitos (39,7%). TRAEs grau 3 ocorreram em 25,4% dos pacientes, um paciente (1,6%) apresentou neutropenia febril de grau 4. Nenhum paciente foi a óbito em decorrência do tratamento. Os eventos adversos relacionados ao tratamento levaram à redução da dose em 25 pacientes (39,7%) e à interrupção da dose em 28 (44,4%). Nenhum evento adverso levou à descontinuação do tratamento.
Como limitações do estudo, é não ser randomizado, de braço único e o fato de mutações KRASG12C em tumores sólidos que não sejam NSCLC e CRC serem raras, resultando em populações heterogêneas e um pequeno número de pacientes para cada um dos tipos de tumores.
Como conclusão, o Adagrasibe demonstra atividade clínica encorajadora e é bem tolerado nesta rara coorte de pacientes pré-tratados com tumores sólidos e com mutação KRASG12C.
Os resultados do KRYSTAL-1 fornecem evidências clínicas de que KRASG12C pode ser um alvo terapêutico para diversos tipos de tumor, com atividade observada com uso do adagrasib nesta população de pacientes com tumores agnósticos. É necessário a realização de testes de NGS (Next generation sequencing), para todos os tipos de tumores, para identificar possíveis alvos de tratamento.
Referências:
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.23.00434
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