*Comentado por Dra. Carolina Zitzlaff
Os inibidores de checkpoint já são tratamento bem estabelecido no Câncer de pulmão avançado e vem sendo cada vez mais estudados em Estadios mais iniciais, tanto como tratamento de manutenção, no PACIFIC trial, no cenário neoadjuvante, como no Checkmate 816 e também no cenário adjuvante no IMPOWER 010 e no KEYNOTE 091.
O KEYNOTE – 671 foi um estudo fase 3, randomizado, cujos dados da primeira análise interina foram apresentados na ASCO 2023 e recém-publicados no NEJM. O estudo teve como objetivo avaliar se a estratégia perioperatória de quimioterapia baseada em platina associada a pembrolizumab neoadjuvante seguidos por ressecção cirúrgica e Pembrolizumab adjuvante traria benefício em relação a estratégia de quimioterapia neoadjuvante isolada.
Eram incluídos pacientes com doença Estadio II, IIIA ou IIIB (conforme estadiamento da AJCC 8ª edição) candidatos a ressecção após avaliação clínica e cirúrgica, com ECOG 0 ou 1. Eram randomizados de acordo com PDL1 e a cirurgia seria realizada em até 20 semanas após a primeira dose de tratamento sistêmico. Radioterapia poderia ser realizada em casos individualizados e a adjuvância deveria ser iniciada entre 4 e 12 semanas após a cirurgia, com programação de até 13 ciclos ou se surgimento de toxicidade limitante ou progressão.
O desfecho primário do estudo era a combinação de sobrevida livre de progressão e sobrevida global. Os desfechos secundários incluíam resposta patológica máxima (definido como ≤10% de células tumorais viáveis no tumor e linfonodos ressecados) e resposta patológica completa.
A pesquisa de mutação EGFR e de translocação em ALK era realizada de acordo com o investigador, não sendo obrigatória.
Os dados aqui comentados se referem a primeira análise interina, que foi realizada aproximadamente 5 meses após o último paciente ter sido randomizado e aproximadamente 326 pacientes terem tipo recorrência ou óbito. Entre abril de 2018 e dezembro de 2021, 797 pacientes foram randomizados: 397 para receber Pembrolizumab e quimioterapia neoadjuvantes + pembrolizumab adjuvante e 400 para receber placebo e quimioterapia seguidos por placebo adjuvante. No grupo experimental, 396 pacientes receberam pelo menos 1 dose de pembrolizumab e quimioterapia neoadjuvantes, com média de 4 ciclos e, entre esses, 325 (82.1%) foram operados e 290 (73.2%) receberam pelo menos 1 dose de pembrolizumab adjuvante. No grupo placebo, 399 pacientes receberam pelo menos 1 dose de placebo + quimioterapia e a média também foi de 4 ciclos e, entre eles, 317 (79.4%) foram operados e 267 (66.9%) receberam pelo menos 1 dose de placebo adjuvante.
Entre os pacientes operados, 92% do grupo Pembrolizumab e 84.2% do grupo placebo conseguiram ressecção R0; 5.2% e 9.8%, respectivamente, tiveram ressecção R1, 1.2% e 1.3%, respectivamente, ressecção R2 e 1.5% versus 4.7%, tinham tumores irresecáveis.
Na população intention-to-treat, 17.1% do grupo pembrolizumab e 37.2% do grupo placebo receberam pelo menos 1 linha de tratamento sistêmico subsequente, incluindo 5.0% e 21.2%, respectivamente, que receberam imunoterapia subsequente.
Em relação aos desfechos primários, a sobrevida livre de eventos não foi alcançada no grupo Pembrolizumab e foi de 17 meses no grupo placebo (HR 0.58). O benefício pareceu semelhante em pacientes com histologia escamosa e não escamosa e pareceu ser maior conforme a expressão de PDL-1 por TPS: HR 0.42 em PDL1 ≥50%, HR 0.51 se PDL1 1- 49%, e de 0.77 se PD-L1 <1%. Já a sobrevida global ainda não mostrou dados com significância estatística.
Nos desfechos secundários, resposta patológica maior aconteceu em 120 pacientes do grupo pembrolizumab (30.2%) e em 44 pacientes (11%) no grupo placebo. Resposta patológica copleta ocorreu em 72 participantes (18.1%) e em 16 particpantes (4%), nos grupos pembrolizumabe placeno, respectivamente.
Efeitos adversos grau 3 ou mais aconteceram em 5.8% no grupo de intervenção e em 1.5% no grupo placebo e os efeitos adversos imunomediados mais comuns foram hipo ou hipertireoidismo e pneumonite. Houve um óbito no grupo do pembrolizumab, possivelmente atribuido a pneumonite imunomediada.
Em resumo, o KEYNOTE 671 é mais um estudo que corrobora o papel dos inibidores de checkpoint no câncer de pulmão não pequenas células localizado e esses resultados estão em consonância com resultados positivos de estudos com desenhos semelhantes, como o AEGEAN e Neotorch.
Uma limitação do estudo é que ele não permite uma análise direta da contribuição isolada da neoadjuvância ou na adjuvância e o follow-up ainda é relativamente curto. Diante do aumento de opções de tratamento na doença localizada, o papel da discussão multidisciplinar se torna cada vez mais importante para decidir a melhor estratégia para cada paciente.
DOI: 10.1056/NEJMoa2302983
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia.