Comentado por Dra Emmanuely Duarte*
O câncer colorretal é bastante incidente, configurando como o segundo mais comum em todo o mundo e o tratamento padrão- ouro continua sendo a cirurgia seguida de quimioterapia baseada em oxaliplatina e fluorupirimidina para aqueles com risco moderado a alto. Cerca de 30-40% dos pacientes, recorrem, a despeito da quimioterapia adjuvante e geralmente essas recidivas não são passíveis de cura. E
Em alguns tipos de tumores gastrointestinais, a quimioterapia pré-operatória evidenciou bons resultados e ela apresenta vantagens potenciais sobre a quimioterapia adjuvante no cenário de câncer de cólon, como o downstaging tumoral com possibilidade de reduzir o risco de ressecção incompleta e a erradicação de micrometástases. No entanto, algumas desvantagens da quimioterapia neoadjuvante precisam ser observadas, como a possibilidade de comprometimento clínico do paciente devido as toxicidades potenciais do tratamento, levando a uma redução da aptidão à cirurgia. Associado a isso, há ainda a possibilidade de complicações pós-operatórias de maneira mais relevante.
Diante desse contexto, foi publicado de modo online na revista Journal of Clinical Oncology em 19 de janeiro de 2023 o estudo FOxTROT, um ensaio randomizado que avaliou os benefícios e riscos de utilizar quimioterapia neoadjuvante em curta duração para minimizar toxicidades e risco de progressão durante o tratamento. Uma subrandomização opcional avaliou se, como na doença metastática tipo selvagem RAS (wt), a adição de panitumumabe melhora a resposta a quimioterapia neoadjuvante.
O desenho fatorial inicial designou participantes aleatoriamente 2:1 para QT neoadjuvante -cirurgia-QT adjuvante (grupo QT neo) versus cirurgia-QT adjuvante (grupo controle), com tumores RAS – wt também designados aleatoriamente 1:1 para receber panitumumabe ou não durante as primeiras 6 semanas de quimioterapia. A partir de junho de 2011, com a adição do cetuximabe à quimioterapia se mostrando ineficaz, a subrandomização do panitumumabe ficou restrita ao grupo da neoadjuvância. Em 2014, com estudos internacionais em andamento avaliando QT adjuvante por 12 semanas, a modificação do protocolo permitiu a opção de uma duração mais curta de quimioterapia de 12 semanas (neoadjuvância por 6 semanas + adjuvancia por 6 semanas x adjuvância por 12 semanas) em pacientes de baixo risco ou mais idosos.
Os critérios de elegibilidade foram: câncer de cólon confirmado por biópsia, T3-4 previsto por TC com extensão extramural ≥ 5 mm (modificado para ≥ 1 mm após a fase piloto), M0 e estar apto para cirurgia e quimioterapia. Foi utilizado um regime modificado de FOLFOX com as seguintes doses: oxaliplatina 85 mg/m² + ácido -folínico 175 mg em infusão de 2 horas, fluorouracil 400 mg/m² em bolus, 2.400 mg/m² em infusão de 46 horas, repetido uma vez a cada 2 semanas. Um total de 24 (ou, opcionalmente, 12) semanas de tratamento foi planejado. Panitumumab, se alocado, foi infundido a 6 mg/kg durante 30-90 minutos antes de cada um dos três primeiros ciclos do protocolo. A cirurgia foi agendada 4-6 semanas após a conclusão da neoadjuvância ou, para pacientes do grupo controle, o mais rápido possível após a distribuição aleatória. A QT adjuvante foi programada para começar 6-10 semanas após a cirurgia, independentemente do estágio histológico na ressecção. O desfecho primário foi doença residual ou recorrente dentro de 2 anos da atribuição aleatória. Doença residual foi definida como nenhuma ressecção ou ressecção macroscópica incompleta (ou seja, tumor residual ou metástases) após a cirurgia, mas não incluiu aquelas classificadas como R1 ou R2 na revisão patológica. O desfecho primário para a subrandomização do panitumumabe foi a profundidade da disseminação extramural.
O FOxTROT teve como objetivo designar aleatoriamente 1.050 pacientes para detectar uma redução proporcional de 25% na recorrência de 2 anos com NAC (por exemplo, 32% reduzido para 24%) com poder de 80% em P< 0,05.
Entre 15 de maio de 2008 e 23 de dezembro de 2016, 1.053 (41%) de 2.591 pacientes potencialmente elegíveis foram designados aleatoriamente 2:1 para o grupo QT neoadjuvante (n = 699) ou grupo controle (n = 354), de 85 centros: 79 no Reino Unido (n = 949), três na Dinamarca (n = 88) e três na Suécia (n = 16). Dos 699 pacientes alocados para neoadjuvância, 674 (96%) iniciaram e 606 (87%) a completaram. No total, 686 de 699 (98,1%) pacientes com neoadjuvância e 351 de 354 (99,2%) pacientes de controle foram submetidos à cirurgia. Trinta pacientes (4,3%) alocados para neoadjuvância desenvolveram sintomas obstrutivos exigindo cirurgia acelerada, mas houve menos complicações pós-operatórias graves do que no grupo controle. A neoadjuvância produziu redução acentuada de T e N e regressão histológica do tumor (todos P < 0,001). A ressecção foi histopatologicamente completa com mais frequência: 94% (648/686) versus 89% (311/351), P < 0,001. Menos pacientes em neoadjuvância tiveram doença residual ou recorrente em 2 anos em comparação ao grupo controle: 16,9% (118/699) versus 21,5% (76/354), taxa de proporção = 0,72 (95% CI, 0,54 a 0,98), P= 0,037. A regressão do tumor se correlacionou fortemente com a ausência de recorrência. O panitumumab não aumentou o benefício da neoadjuvância e pouco benefício do NAC foi observado em tumores com deficiência de enzimas de reparo. O FOxTROT é, até onde se sabe, o primeiro estudo de fase III avaliando NAC em câncer de cólon operável. Ele mostra que o NAC de curta duração (6 semanas) pode ser administrado com segurança e produz regressão substancial do tumor e redução do estágio, reduzindo a probabilidade de ressecção incompleta. Algumas questões precisam ser observadas, como: a redução observada na doença residual ou recorrente em 2 anos é suficiente para apoiar uma mudança na prática? Outra questão é se o efeito observado pode ser atribuído a uma adesão menos completa no controle do que no grupo da neoadjuvância. O estudo também não foi desenvolvido para detectar diferenças na recorrência geral, na sobrevida específica do câncer e na sobrevida geral. Ainda há a possibilidade de tratamento excessivo em tumores de baixo risco com o tratamento neoadjuvante.
Em suma, seis semanas de quimioterapia pré-operatória com oxaliplatina-fluoropirimidina para câncer de cólon operável podem ser administradas com segurança, sem aumentar a morbidade perioperatória. Este regime quimioterápico, quando administrado no pré-operatório, produz retardo histopatológico acentuado, menos ressecções incompletas e melhor controle da doença em 2 anos.
Referência bibliográfica: Morton D, Seymour M, Magill L, Handley K, Glasbey J, Glimelius B, Palmer A, Seligmann J, Laurberg S, Murakami K, West N, Quirke P, Gray R; FOxTROT Collaborative Group. Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2023 Jan 19:JCO2200046. doi: 10.1200/JCO.22.00046. Epub ahead of print. PMID: 36657089.
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia.