Comentado por Dra. Cecília Arraes*
Her-2CLIMB foi um estudo de fase 3 publicado em 2020 na New England Jounal of Medicine sobre a eficácia de Tucatinibe – inibidor de tirosina quinase oral altamente seletivo para porção intracelular do Her-2– associado a Capecitabina e Herceptin em pacientes que progrediram a segunda linha com TDM1 e já expostos a pertuzumabe trastuzumabe. No estudo de fase 1, Tucatinibe foi bastante eficaz, inclusive em paciente com metástases cerebrais.
Na primeira publicação do HER-2CLIMB, o esquema com Tucatinibe resultou em benefício em sobrevida global em 2 anos de 44,9% versus 26,6% e com mediana de sobrevida global de 21,9m x 17,4m (HR: 0,66). Em sobrevida livre de progressão em 1 ano, o estudo alcançou 33,1% versus 12,3% para Tucatinibe (HR: 0,54).
Esse trial foi um dos únicos que permitiu a inclusão de pacientes com metástases cerebrais. Lesões maiores que 2cm eram permitidas se não exigissem tratamento imediato. Os pacientes que exigiam intervenção imediata poderiam entrar no estudo após tratamento. As lesões cerebrais eram classificadas em doença estável (metástases cerebrais já tratadas) ou doença ativa (progrediram a tratamento prévio ou não foram tratadas). Nos pacientes com metástases cerebrais, a sobrevida livre de progressão em 1 ano foi de 24% versus 0% (HR: 0,48) e com mediana de sobrevida livre de progressão de 7,6 meses versus 5,4 meses.
O estudo randomizou 612 pacientes 2:1, dos quais 320 receberam o regime experimental de Capecitabina, Herceptin e Tucatinibe, enquanto 160 pacientes receberam Capecitabina, Herceptin e placebo. Dos pacientes inclusos no estudo, 291 tinham metástases cerebrais. Em 2020, uma analise exploratória publicou dados bem relevantes sobre a ação desta droga nos pacientes com metástase cerebral, revelando redução do risco de progressão ou morte de 52% e de risco de progressão em SNC de 68%. Mediana de sobrevida livre de progressão SNC 9,9 meses versus 4,2 meses e taxa de resposta em SNC o dobro para Tucatinibe de 47,3% versus 20%.
Na edição desse mês de dezembro de 2022, a JAMA ONCOLOGY publicou atualização dos dados desse grupo de pacientes com metástase cerebral, confirmando os dados surpreendentes de sobrevida global, eficácia em SNC e intervalo livre de novas lesões após quase 30 meses de seguimento.
Em relação a sobrevida global, mediana foi de 21,6meses versus 12,5 meses nos pacientes com metástase cerebral. Sobrevida mediana em 01 ano foi 70% x 50,6% e em 2 anos foi de 48,5% versus 25,1%. Redução de risco de morte foi de 40%. Nos pacientes com lesão não tratadas em SNC, a sobrevida mediana foi 6,3 meses maior no grupo do Tucatinibe. Pacientes com doença estável, a sobrevida global foi 5,2 meses maior (21,6, versus 16,4 meses). A sobrevida global em 1 ano foi de 69,1% versus 57,2%. Em 2 anos, foi de 47,8% versus 31%. Risco de morte foi reduzido em 30,5%.
Os dados de sobrevida livre de progressão em SNC também se mantiveram animadores com mediana de 5,7 meses. Em 01 ano, a sobrevida livre de progressão foi de 38,4% versus 7,9%. Em 02 anos, a sobrevida livre de progressão foi de 19,3% versus 0% com redução do risco de progressão de 64% no grupo do Tucatinibe. Nos doentes com lesões estáveis em SNC, a redução de risco foi de 66,1% e nas pacientes não tratadas no SNC, a sobrevida mediana foi discretamente melhor. Nas pacientes com doença estável, a redução do risco de progressão foi de 59,4%.
Em relação a taxa de resposta e duração de resposta em SNC, no grupo com lesões ativas, quem recebeu Tucatinibe foi de 47,3% versus 20% no placebo com duração de resposta de 8,6 meses versus 3,0 meses. No grupo com metástases não tratadas, a taxa de resposta foi de 47,1% versus 16,7%.
Por último, em relação a sobrevida livre de novas lesões, o grupo do Tucatinibe teve benefício de 11 meses a mais (24,9 versus 13,8 meses), com redução do risco de primeira progressão em SNC de 45,1%. Isso mostra a superioridade e capacidade de penetração do TKI pela barreira hematoencefálica.
Esse estudo tem uma importância imensurável. Além de dados animadores em terceira linha para doença HER-2, foi único que incluiu pacientes com doença em Sistema Nervoso Central, com lesões ativas e estáveis. Com aumento do tempo de seguimento, houve incremento de mediana de sobrevida de 6,1 meses para 9,1 meses em pacientes com metástases cerebrais.
Por fim, essa analise exploratória de pacientes com metástase cerebral tem a limitação de um número pequeno de pacientes, principalmente o subgrupo de metástases não tratadas, mas haja vista os dados promissores, merece ser alvo de uma investigação mais robusta.
Referências:
- Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, trastuzumab, and capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):597-609. doi:10.1056/NEJMoa1914609.
- Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial efficacy and survival with tucatinib plus trastuzumab and capecitabine for previously treated HER2-positive breast cancer with brain metastases in the HER2CLIMB trial. J Clin Oncol. 2020;38(23):2610-2619. doi:10.1200/JCO.20.00775.
- Lin NU, Murthy RK, Abramson V, et al. Tucatinib vs Placebo, Both in Combination With Trastuzumab and Capecitabine, for Previously Treated ERBB2 (HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer in Patients With Brain Metastases: Updated Exploratory Analysis of the HER2CLIMB Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online December 01, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.5610.
*Nossos médicos desenvolvem comentários sobre artigos relacionados à oncologia.